讓細胞也可以變成數(shù)字信號處理器

如今，一門新興的前沿科技：合成生物學（synthetic biology）正蓬勃發(fā)展。它讓科學家將目光轉(zhuǎn)向?qū)毎倪M行編程，將細胞轉(zhuǎn)化為“活”的計算機，使之完成一系列有價值的任務，例如生產(chǎn)藥物、精細化學品和生物燃料，檢測病原體以及在體內(nèi)釋放醫(yī)藥分子。

為此，合成生物學家們需要讓細胞符合人工分子機制，可感知環(huán)境中的毒素、代謝水平及驗證信號等一系列刺激。與電子電路非常相似，這些合成生物學電路可以處理信息并作出邏輯判斷。近日，合成生物學家們在活細胞的基因電路中，添加了高精度的模數(shù)信號處理功能。這項研究在《科學（Science）》期刊上在線發(fā)表。它顯著地拓展了工程師可使用的化學、物理和環(huán)境線索，促使工程生物產(chǎn)生可設定的響應。

美國萊斯大學的凱勒·巴紹爾（Caleb Bashor），波士頓大學（BU）的艾哈邁德·卡里爾（Ahmad "Mo" Khalil）以及來自麻省理工學院、哈佛大學、博德研究所、布蘭迪斯大學的同事們，采用稱為“協(xié)同組裝”的生物化學處理方法，設計出既可解碼頻率依賴信號又能進行動態(tài)信號濾波的基因電路。

這項研究的合作領導作者、萊斯大學布朗工程學院生物工程助理教授巴紹爾表示：“你可以將協(xié)同性當成同一類型的信號處理功能。它賦予你一個模數(shù)轉(zhuǎn)換器。這個設備將基本是線性的東西轉(zhuǎn)化為像開關一樣的東西?！毖芯咳藛T通過合成設計的“協(xié)同組裝”方法進行組合信號處理。細胞自然且優(yōu)雅地采用這種方法來完成復雜任務，例如胚胎發(fā)育與分化。

在大自然中，細胞經(jīng)?；诨疑畔碜鞒龊诎讻Q策。例如，一個細胞具有一種使之能在高度酸性環(huán)境中生存的基因，但是需要很多能量才能激活那個基因并得到保護。通過數(shù)十億年的自然選擇，在最佳時間做出決定的細胞超越了過早或過遲激活那個基因的細胞。這些在最佳時間做決定的細胞不僅保證了存活，而且消耗的能量也最少。

巴紹爾于2018年加入萊斯大學，幾年之前在波士頓大學進行博士后研究。他表示：“那種精度，也是合成電路中所需的一種理想性能。大自然通常采用一種稱為協(xié)同自組裝的過程來實現(xiàn)這種性能。在這個過程中，幾種稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)，自組裝成一種更大的復合體。只有當它們結(jié)合到一起時，開關才會被投擲?！?/p>

巴紹爾、卡里爾和同事們發(fā)明了一種合成蛋白成分的模塊化系統(tǒng)，從而設計出一個協(xié)同自組裝過程。這種模塊化系統(tǒng)能組裝成各種尺寸的復合體。在這個系統(tǒng)中，工程細胞經(jīng)過設計后，產(chǎn)生自組裝成分，以及響應各種輸入。工程師們希望采用這些輸入來激活電路。例如，在他們的實驗中，巴紹爾、卡里爾和同事們通過設計酵母來響應兩種不同的藥物，并用一個微流控裝置來管理藥物的濃度。

在這種方法中，成分的分子濃度產(chǎn)生于酵母溶液的內(nèi)部，并響應外部的模擬輸入：試驗箱體中的藥物濃度。巴紹爾表示：“基本上，這些成分通過非常弱的相互作用相互綁定。但是，在一個更大的復合體中，所有這些弱的相互作用加到一起，就形成了聯(lián)系得很緊密的東西。所以，當這些成分中只有很少一部分在游蕩時，它們就不會形成復合體。當?shù)竭_臨界濃度時，它們相互觀察，基本上結(jié)合到一起，就形成了復合體?！?/p>

響應的敏銳度（在精確的預定時間內(nèi)迅速發(fā)生），是數(shù)字化精度的關鍵。巴紹爾和卡里爾設計了活化的復合體，它們至少包含兩個轉(zhuǎn)錄因子成分，至多包含六個。他們的實驗表明：復合體越大，臨界響應越敏銳。這篇論文的通信作者卡里爾表示：“將這種響應機制設計到轉(zhuǎn)錄因子中，是我們編程細胞開展各種復雜功能的核心。這些功能包括布爾邏輯、時間依賴濾波甚至是頻率解碼?！?/p>

巴紹爾表示，這個為期四年的項目，主要時間花費在改進預測模型上。該預測模型可以指導其他工程師采用這個系統(tǒng)設計模數(shù)轉(zhuǎn)換器，這種轉(zhuǎn)換器可按照預期作出響應，甚至響應多個輸入信號。為了演示這方面的工作，團隊設計并演示了一個讓人聯(lián)想起微電子器件的信號處理電路。它包括僅響應低頻藥物輸入的低通濾波器，以及只能在高頻下激活的帶阻濾波器。

合成生物學家、論文合著者之一詹姆斯·科林斯（James Collins）表示：“我們的研究表明，非線性轉(zhuǎn)錄因子復合體可在合成基因電路中，設計信號處理功能，拓展基因電路的功能和實際用途?！蔽磥恚徒B爾的萊斯大學實驗室著眼于從人工設計的人類細胞中開發(fā)基于轉(zhuǎn)化細胞的療法，計劃采用模數(shù)轉(zhuǎn)化器和其他合成基因電路探索并操控監(jiān)管程序，這些監(jiān)管程序指導著免疫細胞和干細胞的功能。