柔性可穿戴式生物芯片的兩大關(guān)鍵作用

11月1-2日，由中國國際科技交流中心、深圳市科學(xué)技術(shù)協(xié)會、深圳產(chǎn)學(xué)研合作促進會聯(lián)合主辦的“2019大灣區(qū)機器人與人工智能大會”在深圳盛大舉辦，向世界傳遞超前新思維，為產(chǎn)業(yè)激發(fā)空前新動能。

在“IEEE傳感器理論及產(chǎn)業(yè)應(yīng)用論壇”上，北京航天航空大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師常凌乾發(fā)表了《用于單細胞傳感和轉(zhuǎn)染的可穿戴納米設(shè)備》的主題演講，并在會后接受了創(chuàng)客貓的采訪。

常凌乾教授接受采訪

對于柔性可穿戴式生物芯片可以發(fā)揮的效用，常凌乾指出了兩個部分，第一是檢測，生物傳感器貼在皮膚或者器官上可以檢測出器官或者皮膚分泌出的某種分子，比如葡萄糖等，這種檢測可以指代身體此時此刻的某種參數(shù)；另一部分是送藥，比如現(xiàn)在治療癌癥，常規(guī)的做法就是吃藥，這個藥進入身體經(jīng)過各個器官循環(huán)到目標(biāo)癌癥的區(qū)域，這種方法導(dǎo)致的第一個問題是在整個身體的循環(huán)過程中會代謝掉很多，一般吃的藥物濃度和量是要大于這個藥真正效果的十倍以上，因為有90%被代謝了，這一方面就造成浪費，另一方面是有不安全的反應(yīng)。而這種局部區(qū)域的柔性可穿戴式生物芯片貼在某個部位，送的藥物只是針對局部的區(qū)域，會大大提高遞藥的效果，也避免因為人體循環(huán)導(dǎo)致的不安全反應(yīng)。所以目前柔性可穿戴式的生物芯片主要基于人體的一方面是用于檢測，一方面是將外來性的藥物導(dǎo)入到細胞里去。

常凌乾表示，在設(shè)計這種柔性可穿戴式生物芯片時，首先要保證的就是安全性的問題，要考慮到生物的兼容性，所以設(shè)計的材料，整個芯片上所有的模塊，包括整個系統(tǒng)，要考慮到長期的穩(wěn)定性和對人體的安全性。比如現(xiàn)在經(jīng)常聽到某種生物電子材料是可降解的，也就是說在作用的時候，或者遞送到某個部位，當(dāng)它工作了一段時間后，它要有效被人體給代謝掉，不留任何痕跡，沒有遺留影響，不會導(dǎo)致炎癥等問題。

說到目前柔性可穿戴式生物芯片發(fā)展的制約因素時，常凌乾認(rèn)為，現(xiàn)在目前柔性生物醫(yī)學(xué)芯片從材料、工程角度已經(jīng)相對完善。但是制約生物醫(yī)學(xué)芯片發(fā)展的因素比較明顯，這種芯片有以上所說的兩種作用，所以第一，生物傳感方面的制約因素在于檢測的準(zhǔn)確性，因為柔性貼片在檢測物理量的參數(shù)，比如人的心跳脈搏心率等，檢測準(zhǔn)確度比較高，但如果是檢測化學(xué)物質(zhì)，尤其是生物分子，比如說人體器官或者細胞分泌出來的東西，葡萄糖分子等，因為有層層關(guān)聯(lián)，這對于檢測的準(zhǔn)確度，以及你怎么建立起你檢測的值和真正血糖濃度值之間的算法也是非常大的一個挑戰(zhàn)。

第二，生物芯片做送藥的最大問題是，小分子的物質(zhì)經(jīng)皮膚或者器官進入到組織、細胞是很容易的，但是因為現(xiàn)有的藥物越來越多，復(fù)雜大分子的藥物，甚至基因藥物，這種基因的物質(zhì)是不可能通過正常的途徑自己進入到細胞里，所以現(xiàn)有的遞送技術(shù)只能針對小分子給它遞送下去，不會針對細胞本身，因為做不到細胞的控制?！拔磥淼陌l(fā)展有一個很大的挑戰(zhàn)，或者研究方向是我們?nèi)绾螌⑦@些物質(zhì)經(jīng)皮膚或者器官遞送到細胞當(dāng)中去，這也是目前技術(shù)的一個挑戰(zhàn)難點。”

常凌乾教授發(fā)表主題演講

以下是常凌乾的演講實錄：

我叫常凌乾，我剛剛加入北京航空航天大學(xué)，我主要負(fù)責(zé)生物醫(yī)學(xué)和納米技術(shù)材料的研究。我今天主要演講的話題是《用于單細胞傳感和轉(zhuǎn)染的可穿戴納米設(shè)備》。

當(dāng)下我們實驗室主要可以分為三大類，一是關(guān)注于基因的藥物，我們當(dāng)下主要做的就是把它們應(yīng)用到納米材料當(dāng)中，我們在里面做熒光和激光記號，很多單細胞的基因或者是分子沒有辦法穿入其中，我們所做的就是給它們一個動力，讓他們更好穿入人體當(dāng)中，這樣可以把藥物更好地注射到人體當(dāng)中。

我們開發(fā)了一系列電子設(shè)備和技術(shù)，同時我們也打造了一些光纜的設(shè)備，然后把它們進行整合，我們做的就是進行細胞控制和操作。比如我們把這個細胞控制在某一個區(qū)域當(dāng)中進行一定的管理。

第二大類就是細胞的檢測和感知。比如我們把這些電子設(shè)備插入到細胞當(dāng)中，然后進行監(jiān)測，探測它是否會出現(xiàn)基因突變，看一下他們在基因當(dāng)中是否出現(xiàn)一些病變等等。這樣可以把癌細胞、腫瘤細胞、正常細胞進行對比，這樣可以讓我們更好區(qū)分哪些是單細胞、哪些是癌細胞。然后我們開始進行細胞納米技術(shù)感知，我們跟正常的納米感知部門是不太一樣的，我們用了很多分子類或者聚合物類的傳感器，然后看一下他們的細胞是否發(fā)生了一定的變化，看一下這些細胞是否有延伸和收縮。這樣熒光記號就可以顯示出來，這樣我們就可以追蹤熒光的標(biāo)記。

第三個也就是今天會議的重點，就是我們可穿戴的皮膚裝置。比如我們可以把他們運用到不同的目的當(dāng)中，第一個是細胞內(nèi)的基因傳輸，通過這個系統(tǒng)，我們可以把這個裝置移植到皮膚當(dāng)中。這樣我們就可以更多地用在細胞層面的一些用途上。第二個是一些無創(chuàng)的生物傳感器，這個傳感器可以讓我們以一種無創(chuàng)的方式去檢測體內(nèi)細胞、細胞和生物指標(biāo)等等。

像我之前說的，我們是生物醫(yī)學(xué)的研究人員，我們主要關(guān)注單細胞層面，我們是從單細胞層面開始我們的研究，因此我們今天與很多科學(xué)機構(gòu)合作，他要我們?nèi)セ仡櫼幌庐?dāng)下的設(shè)備是否能夠運用到醫(yī)療設(shè)備當(dāng)中，并且是否能夠監(jiān)測甚至是治療一些單細胞方面的問題或疾病，這是一個新的話題。

因為我們大家知道，當(dāng)下很多醫(yī)學(xué)設(shè)備他們主要是用電子，很多主要是用化學(xué)傳感器，他們更多的是關(guān)注在設(shè)備和材料方面的創(chuàng)新。但是當(dāng)我們找一系列的論文的時候，我們確實找到了一些作者的論文，他們是關(guān)注于單細胞的解決，比如左邊這張圖上，如果你把傳感器進行最小化的話，而且你把它做到微米級別，這是跟細胞的面積和體積無法相比的。而當(dāng)我們把設(shè)備進行最小化的時候，那么我們的傳感器可以直接精確地控制我們的細胞里面，可以進入到細胞體內(nèi)。而且它們的布局、它們的定位可以做到非常精準(zhǔn)。如果我們可以把它們做到分子級別的話，我們可以捕捉到一些信息。

所以這樣的話，它們的監(jiān)測能夠就可以極大提高，也就可以進行單細胞層面的信息和信號。這樣我們就可以有潛力做到單細胞層面的傳感器。我們剛剛說的，皮膚層面的傳感器可以注射藥物，然后可以把一些藥物注射到我們的體內(nèi)當(dāng)中。但是如果我們可以精準(zhǔn)地控制這些傳感器的話，比如我們可以用一些納米材料或者微米材料進行傳感器的生產(chǎn)的話，我們可以真的是做到單細胞層面的藥物的傳感或者信息傳輸，比如我們可以把化學(xué)藥物或者生物的要素轉(zhuǎn)移到我們的體內(nèi)當(dāng)中。

剛剛所說的一切都是停留在轉(zhuǎn)移或者傳輸方面，我想給大家說一下關(guān)于傳感和轉(zhuǎn)染方面的背景知識。我們會跟大家分享一下我們做這個的依據(jù)以及我們?yōu)槭裁匆鲞@方面。還有我們會和大家說一下當(dāng)下的應(yīng)用場景，我們主要會把它們運用到體內(nèi)，比如我們把一些注射到體內(nèi)當(dāng)中，把A類轉(zhuǎn)成B類，用于某些疾病的治療。第二種是用于皮膚當(dāng)中，還有可以做基因編輯。

從我們的生物工程角度來說，藥物的傳感還有基因的傳輸是不太容易的，這意味著我們要跨過細胞膜，把一些物質(zhì)傳輸?shù)郊毎麅?nèi)，在這個過程中可能會產(chǎn)生一定的排斥作用，這就讓我們的藥物沒有辦法正常地傳輸?shù)郊毎w內(nèi)。所以我們的科學(xué)家是用了很多方式追蹤體內(nèi)的分子，看看它們的運轉(zhuǎn)和傳輸路徑。然后我們發(fā)現(xiàn)主要有三種方法，一種是病毒的方式，二是用了化學(xué)的方式，比如它們可以用人工的方式去捕捉、追蹤或者把這些基因或者藥物傳輸?shù)襟w內(nèi)當(dāng)中，當(dāng)然它們還可以用物理的方式，比如以基因槍，把生物要素注射到體內(nèi)當(dāng)中，而這種物理方式是最穩(wěn)定的。

這是一個細胞膜的圖，大家可以看一下它的構(gòu)成。當(dāng)你把這些生物或者醫(yī)學(xué)藥物注射到其中，這個細胞膜可能會重新改造，然后上面會有很多納米孔，你可以建立一個通道，這樣的話可以把這個分子或者你想注射的東西注射到其中。當(dāng)然這種產(chǎn)品已經(jīng)上市好幾年了，這種技術(shù)相對來說比較簡單，可以讓一些毫米級的物質(zhì)傳輸?shù)轿覀兊募毎w內(nèi)，但是如果你想要以非常高頻率的方式注射其中的話，它們的東西就可以進入到細胞體內(nèi)。問題就是它是很隨機的，你沒辦法控制哪個細胞可以進入其中，而且它的動蕩性很高，不穩(wěn)定，我們沒有辦法去控制轉(zhuǎn)染的過程，也沒有辦法提高它的有效性。

在2011年的時候，我們嘗試關(guān)注電子方面，我們也研發(fā)了一系列電轉(zhuǎn)化的設(shè)備，我們讓每個單一的細胞都放其中。上面就是我們的結(jié)構(gòu)圖，，整個電子的途徑可以關(guān)注到細胞當(dāng)中。我們可以通過納米渠道進入其中，這個體系精準(zhǔn)地進行定位，而且它可以直接把東西精準(zhǔn)地傳輸?shù)轿覀兿胍竭_的地方。

這是非常棒的，它有一系列的科學(xué)研究機構(gòu)共同合作完成，我們也做了一系列的工作進行描圖和定位，我們也進行了一些跨界的研究，我們把一些納米的材料放在其中。這樣可以得到一些直接、便捷的管道。

在這些設(shè)備之后，我們也做了一些納米電轉(zhuǎn)化系統(tǒng)的應(yīng)用，主要是運用到體內(nèi)，我們把這個設(shè)備放在了皮上細胞當(dāng)中，然后把這個納米的渠道植入其中，通過這個我們就可以把這些基因筑舍道體內(nèi)當(dāng)中。所以大家看一下右邊這張圖，就是我們的最新研究成果，大家可以看到，我們可以通過基因?qū)氚盐镔|(zhì)運輸?shù)缴掀そM織當(dāng)中。通過這種方式，我們可以把一些分子移入我們體內(nèi)當(dāng)中，在幾天之后可以成功地把皮上組織轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元細胞。

如果你了解一點生物醫(yī)學(xué)的話，你會發(fā)現(xiàn)這是2012年的諾貝爾獎的研究成果，通過體內(nèi)我們進行單細胞的傳感和轉(zhuǎn)染，然后把A類細胞轉(zhuǎn)成B類細胞，通過這些我們可以把上皮細胞轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元細胞。

另外我們還做了一系列的實驗研究，我們主要是用小白鼠。大家可以看到，左邊的圖阻礙這些血管。我們把三種物質(zhì)移入局部當(dāng)中，在兩周之后我們可以看到這些分子可以把上皮細胞轉(zhuǎn)換成其他的血管需要的分子，然后它的血液就重新流通了。而且這個可以極大地延緩組織的破壞。

我們可以看到，硅制材料的問題，我們也研發(fā)了一系列電轉(zhuǎn)化材料。我們現(xiàn)在又發(fā)明了一些柔性納米電傳機設(shè)備，這是納米結(jié)構(gòu)，我們放在聚合物的方面，我們已經(jīng)有近場通訊了，在這里我們有基因，我們運用近場通訊的電路板可以進行無線控制，可以運用你的手機，在我們的皮膚里給藥，給的就是基因。我們把這種設(shè)備用切片的方式貼到皮膚上。我們的結(jié)構(gòu)是基于納米的通道、3D的結(jié)構(gòu)體現(xiàn)的。

我們做了一些實踐和做一些設(shè)備，把主要的一些藥物給藥到我們病灶里面。我們可以看到，在這個地區(qū)，在我們給藥之后，可以看到明顯有些改變，效率非常高。我們還運用設(shè)備控制進入細胞的給藥的量，我們的電壓用到10-20V，運用這種方式我們把另外一種藥進入細胞里面，我們可以看到它整個腫瘤細胞的狀況，然后把典型的基因給到我們的腫瘤當(dāng)中，然后做一個改善。我們可以大大有效改善腫瘤的一些細胞。我們做了很多，比如在傳感器上做了很多，我們希望能實現(xiàn)一些設(shè)備，能夠來檢測到信號，就是從單一細胞里面的信號能夠檢測到。在這個方面，我們主要是關(guān)注三個傳感器，第一個是無創(chuàng)傳感器，第二個是在細胞間的檢測，第三個是納米機械傳感器。

說到我們的葡萄糖傳感器，我們可以獲取葡萄糖，把它放在細胞里，我們可以運用電穿機提取葡萄糖，進入活躍的電極上面。我們有液流通道進入腔體，我們還有三個電極系統(tǒng)來檢測葡萄糖。我們運用其他的方式，把檢測器的信號進入到血的葡萄糖里面。這是我們用的方式，把液流進入微流的腔體，進入芯片之后進入我們的設(shè)備中。

我們利用這種設(shè)備做一些試驗，從早上7點到晚上7點，你可以看到我們的傳感器，這是一種無創(chuàng)的檢測，這個是有創(chuàng)的檢測，我們可以實時追蹤它的峰值，觀察之后可以告訴我們血液葡萄糖的情況是怎樣的，如果說你要做統(tǒng)計數(shù)據(jù)，跟其他沒有無創(chuàng)設(shè)施比，我們設(shè)備是非常好的，我們的數(shù)據(jù)超過了90%。我們可以運用近場通訊進行無線通訊，可以通過近場通訊傳發(fā)信號同時獲得信號。

說到信號，我們還有蜂窩型散發(fā)的監(jiān)測器，蜂窩能夠檢測到基因、能夠檢測到整個信號，如果說我們有基因變異的話，我們就能夠追蹤它，然后檢測它。

這是新的DNA的設(shè)施。如果細胞有些變化，就能顯示出熒光的信號。所有這些工作都是我之前的組織做的，那個時候我們有三個博士生，現(xiàn)在我是在我現(xiàn)在的大學(xué)開始做的，我們和一些學(xué)生合作，還有很多外部的合作者，他們都是來自于不同的國家和組織。非常感謝大家的聆聽。