生物電子醫(yī)學(xué)利用人體的電信號(hào)來(lái)改善疾病的診斷和治療。鑒于電子傳感器、生物材料、物聯(lián)網(wǎng)和低延遲計(jì)算領(lǐng)域的進(jìn)步,生物電子技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力得到了巨大的擴(kuò)展。
生物電子醫(yī)學(xué)旨在解釋、攔截和重定向體內(nèi)的電信號(hào),以改善疾病的診斷和治療。這種方法是從心臟起搏器的發(fā)明開(kāi)始的,但是現(xiàn)在已經(jīng)擴(kuò)展到耳蝸植入物、視網(wǎng)膜植入物、脊髓刺激器,甚至生物電子繃帶等多種多樣的設(shè)備。
這些僅僅是開(kāi)始。一些生物電子研究人員認(rèn)為,我們正在進(jìn)入一個(gè)可能改變醫(yī)學(xué)未來(lái)的發(fā)展時(shí)期。
圖 | 有關(guān)生物電子醫(yī)學(xué)的研究正在攀升(來(lái)源:CB Insights)
新型設(shè)備不僅帶來(lái)了可以治療普通藥物和醫(yī)療手段無(wú)法解決的疾病的希望,而且還可以提供具備快速、精準(zhǔn)靶向和可逆特性的藥物替代品。
醫(yī)療技術(shù)和制藥業(yè)巨頭已經(jīng)在認(rèn)真地對(duì)待這項(xiàng)技術(shù),隨著臨床支持逐漸增加,更多行業(yè)很可能繼續(xù)跟進(jìn)。
(來(lái)源:推特)
9 月 15 日馬斯克發(fā)了一條推特,說(shuō):“智能手機(jī)、智能手表都是昨日科技,Neuralinks 才是未來(lái)?!蹦X機(jī)接口技術(shù)是什么?其背后的生物電子醫(yī)學(xué)又是什么?我們分析了初創(chuàng)企業(yè)、研究人員和行業(yè)巨頭如何通過(guò)新技術(shù)和創(chuàng)新來(lái)推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展;下面,我們將深入探討生物電子醫(yī)學(xué)的工作原理及行業(yè)機(jī)遇等等。
什么是生物電子醫(yī)學(xué)?
生物電子醫(yī)學(xué)利用人體的電信號(hào)來(lái)診斷和治療疾病。
人體中的所有細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生電信號(hào)。它們創(chuàng)建的生物電路在發(fā)育、代謝、再生和生理功能中發(fā)揮著重要作用。
很多疾病與功能受損的生物電路有關(guān),比如關(guān)節(jié)炎、腸易激綜合癥和糖尿病;損傷也會(huì)擾亂生物電信號(hào)的流動(dòng),這反過(guò)來(lái)又會(huì)導(dǎo)致慢性的系統(tǒng)性功能障礙。
圖 | 生物電子醫(yī)學(xué)有望診斷和治療很多疾病(來(lái)源:CB Insights)
根據(jù)技術(shù)和應(yīng)用,生物電子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域可分為七個(gè)核心部分:
電生理(EP)信號(hào)監(jiān)控和分析:該領(lǐng)域包括收集和分析患者 EP 信號(hào)的硬件和軟件,以幫助醫(yī)療保健提供者對(duì)疾病進(jìn)行分類(lèi)、診斷和監(jiān)控,或者幫助研究人員更好地了解人體電生理。EP 信號(hào)是包含有關(guān)生理活動(dòng)和疾病信息的生物電信號(hào),可測(cè)量出中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)、心臟、肌肉和眼睛的電活動(dòng)。
心律管理(CRM):該領(lǐng)域指的是涉及治療心律不齊(例如心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速和心房顫動(dòng))以及其他與錯(cuò)誤電信號(hào)相關(guān)的心臟病的設(shè)備。常見(jiàn)設(shè)備包括起搏器,除顫器和電生理介入工具。該類(lèi)別不包括用于治療與非心律失常相關(guān)的心血管疾病的設(shè)備。根據(jù)使用的方法,這些設(shè)備可能歸類(lèi)于 PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)或神經(jīng)肌肉刺激范疇(見(jiàn)下文)。
神經(jīng)假體:該領(lǐng)域包括耳蝸植入物,視網(wǎng)膜植入物和其他神經(jīng)接口。這些接口可以使患者恢復(fù)完全喪失或退化的功能。該類(lèi)別還包括腦機(jī)接口(BMI)。
CNS 神經(jīng)調(diào)節(jié):該領(lǐng)域包含特殊的生物電子設(shè)備,可以控制大腦和脊髓調(diào)節(jié)生物過(guò)程,緩解癥狀和治療特定疾病。
PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié):該領(lǐng)域包含特殊的生物電子設(shè)備,可操縱 PNS 的不同部分以緩解癥狀和治療疾病。常見(jiàn)的目標(biāo)包括迷走神經(jīng),舌下神經(jīng),膈神經(jīng),三叉神經(jīng)和脛神經(jīng)。
神經(jīng)肌肉刺激:神經(jīng)肌肉刺激指的是使用電刺激來(lái)調(diào)節(jié)肌肉組織收縮力的設(shè)備,包括骨盆底,胃和咽部刺激器,以及基于功能性電刺激(FES)的康復(fù)設(shè)備。
生物電子組件:該領(lǐng)域包括電極,電線和導(dǎo)線,導(dǎo)電生物材料和電池等物品,可應(yīng)用在多種生物電子醫(yī)學(xué)產(chǎn)品中。
在哪尋找機(jī)會(huì)?
生物電子醫(yī)學(xué)的最新發(fā)展,離不開(kāi)分子醫(yī)學(xué)、工程學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的融合,它是數(shù)十年間重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)、醫(yī)學(xué)進(jìn)步和技術(shù)發(fā)展的結(jié)晶。
但是,這個(gè)領(lǐng)域還有很多東西未被發(fā)現(xiàn),許多投資者已經(jīng)注意到了這一點(diǎn)。
2014 年,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)啟動(dòng)了一項(xiàng)為期 7 年的研究計(jì)劃,耗資 2.48 億美元,以推進(jìn)生物電子藥物的研發(fā),重點(diǎn)關(guān)注心臟病,哮喘和胃腸道疾病。一年后,美國(guó)國(guó)防高級(jí)研究計(jì)劃局(DARPA)啟動(dòng)了 ElectRx 計(jì)劃,耗資 7890 萬(wàn)美元,旨在利用 PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)創(chuàng)造新的生物電子療法。
此外,該領(lǐng)域的同行評(píng)議科研論文數(shù)量持續(xù)增加。2019 年,共有 200 多篇生物電子醫(yī)學(xué)相關(guān)論文發(fā)表,這一數(shù)字有望在 2020 年超過(guò) 270 篇。
研究和媒體對(duì)神經(jīng)調(diào)節(jié)的興趣在 2016 年激增,隨后便穩(wěn)步增長(zhǎng)。當(dāng)時(shí),制藥巨頭葛蘭素史克 GSK 與谷歌母公司 Alphabet 旗下的 Verily 成立了 Galvani Bioelectronics 合資企業(yè)。這被視為是行業(yè)巨頭開(kāi)始認(rèn)真對(duì)待生物電子醫(yī)學(xué)(尤其是神經(jīng)調(diào)節(jié))的第一個(gè)有力跡象。
圖 | 生物電子醫(yī)學(xué)正受到大量關(guān)注(來(lái)源:CB Insights)
正在開(kāi)發(fā)的生物電子設(shè)備,具備治療普通醫(yī)療手段無(wú)法解決的疾病的潛力。在某些情況下,它們還可以提供近乎瞬時(shí)精確針對(duì)和可逆的治療替代方案,而普通藥物往往需要時(shí)間才能見(jiàn)效且不可逆。
生物電子藥物的精確度及其易于調(diào)整的特點(diǎn),可能會(huì)限制副作用的數(shù)量和程度。在某些情況下,甚至能完全排除藥物需求。
研究人員正在探索這種技術(shù)在更廣泛領(lǐng)域的應(yīng)用潛力,包括神經(jīng)病學(xué)、自身免疫性疾病、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、高血壓、疼痛治療和癌癥。
FDA 也愈發(fā)認(rèn)識(shí)到它的突破性潛力。2015-2019 年間,F(xiàn)DA 每年在神經(jīng)調(diào)節(jié)領(lǐng)域批準(zhǔn) 1-2 個(gè)突破性設(shè)備。而 2020 年至今,已有 5 種不同的生物電子設(shè)備被授予了突破性設(shè)備稱(chēng)號(hào)。
根據(jù) CB Insights 的數(shù)據(jù),隨著更多生物電路被發(fā)現(xiàn),新設(shè)備的開(kāi)發(fā)以及適用范圍的擴(kuò)大,到 2029 年,生物電子醫(yī)學(xué)市場(chǎng)預(yù)計(jì)將達(dá)到 600 億美元,約為 2018 年規(guī)模的 10 倍。
生物電子醫(yī)學(xué)市場(chǎng)的現(xiàn)狀
初創(chuàng)融資正在上升
在過(guò)去的幾年中,生物電子醫(yī)學(xué)初創(chuàng)公司已經(jīng)籌集了可觀的資金。2015-2019 年間,這些創(chuàng)業(yè)公司在近 400 筆交易中籌集了近 40 億美元。
今年初至 7 月,該領(lǐng)域的初創(chuàng)企業(yè)籌集的資金創(chuàng)下新記錄,已經(jīng)完成超過(guò) 60 筆交易,總金額超過(guò) 6 億美元。預(yù)計(jì) 2020 年的年交易數(shù)量有望超過(guò) 100 筆,融資總額可能高達(dá) 14 億美元。
圖 | 生物電子醫(yī)學(xué)初創(chuàng)企業(yè)融資趨勢(shì)(來(lái)源:CB Insights)
行業(yè)仍處于早期階段
雖然有一些企業(yè)的融資輪次比較靠后,但整個(gè)行業(yè)仍處于起步階段。在過(guò)去十年中,早期融資一直占據(jù)年度交易量的 40-60%。
此外,由于技術(shù)相對(duì)較新,同時(shí)我們對(duì)生物電路的了解仍在發(fā)展,因此大多數(shù)初創(chuàng)公司仍處于臨床前研發(fā)階段。這一現(xiàn)象可能還會(huì)持續(xù)一段時(shí)間。
隨著越來(lái)越多的公司從臨床前發(fā)展到臨床研發(fā),從臨床試驗(yàn)到商業(yè)化,后期融資的數(shù)量在未來(lái)幾年可能會(huì)增加。
副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)吸引最多資金
副交感神經(jīng)系統(tǒng)(PNS 神經(jīng))調(diào)節(jié)是生物電子醫(yī)學(xué)中的“下一個(gè)前沿”。心律管理和中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)技術(shù)已經(jīng)面世已久,但研究人員仍在探索 PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)的潛在應(yīng)用,包括通過(guò)舌下神經(jīng)治療阻塞性睡眠呼吸暫停,或通過(guò)迷走神經(jīng)治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和慢性病。
近年來(lái),有數(shù)家初創(chuàng)公司開(kāi)始涉足這一領(lǐng)域的研究,他們正在探索各種方法,例如針對(duì)各種醫(yī)療條件的不同神經(jīng)或生物電路。
圖 | PNS 領(lǐng)域獲得了最多的投資(來(lái)源:CB Insights)
早期行動(dòng)者的成功跡象已經(jīng)引起了投資者的極大興趣。迄今為止,PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)初創(chuàng)企業(yè)占融資總額的 26%,超過(guò)所有其他生物電子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
該領(lǐng)域獲得最多投資的是專(zhuān)注研發(fā) PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)設(shè)備的 CVRx,目前總共募集 3.94 億美元。其設(shè)備 BAROSTIM NEO 是世界上首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療心力衰竭的神經(jīng)調(diào)節(jié)設(shè)備,直接放在頸骨下方即可,無(wú)需與心臟直接連接,可以作為微創(chuàng)門(mén)診手術(shù)進(jìn)行。
行業(yè)巨頭正在關(guān)注
自 2015 年以來(lái),葛蘭素史克(GSK)一直是該領(lǐng)域中最活躍的公司投資者,旗下?lián)碛袑?zhuān)注于生物電子醫(yī)學(xué)的戰(zhàn)略風(fēng)投機(jī)構(gòu) Action Potential Venture Capital,以及開(kāi)發(fā)生物電子產(chǎn)品的 Galvani Bioelectronics。
GSK 生物電子研發(fā)策略架構(gòu)師 Moncef Slaoui 表示,“我們認(rèn)為這可能是一個(gè)全新的行業(yè)。有點(diǎn)像 1800 年代,當(dāng)時(shí)從事涂料生產(chǎn)的化學(xué)公司意識(shí)到他們可以利用自己的專(zhuān)業(yè)知識(shí)來(lái)開(kāi)發(fā)藥物。”
除 Galvani 之外,GSK 在過(guò)去 5 年中還投資了 7 家不同的生物電子醫(yī)學(xué)初創(chuàng)公司,包括 PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)公司 CVRx、SetPoint Medical 和 Cala Health。
但是 GSK 并非只專(zhuān)注于 PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)。它還投資了 Presidio Medical 和 Saluda Medical,兩家初創(chuàng)公司均專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)設(shè)備。
強(qiáng)生、默克、諾和諾德、輝瑞和諾華等其他制藥巨頭也在該領(lǐng)域進(jìn)行了投資。
圖 | 行業(yè)巨頭正在積極關(guān)注突破性技術(shù)(來(lái)源:CB Insights)
醫(yī)療設(shè)備巨頭也十分活躍,其投資理念涵蓋戰(zhàn)略性和探索性。
例如,美敦力(Medtronic)對(duì) Saluda Medical 的投資具有很高的戰(zhàn)略意義。該公司長(zhǎng)期以來(lái)一直是脊髓刺激(SCS)技術(shù)的全球領(lǐng)導(dǎo)者,最新的研發(fā)方向是治療慢性疼痛的閉環(huán)脊髓刺激(SCS)系統(tǒng)。
閉環(huán)系統(tǒng)是一種既能感應(yīng),又能干預(yù)的系統(tǒng),可以不斷監(jiān)視人體的生物電子信號(hào),并根據(jù)需要實(shí)時(shí)調(diào)整治療策略。
目前為止,美國(guó) FDA 尚未批準(zhǔn)過(guò)任何 SCS 設(shè)備,但 Saluda Medical 研發(fā)的設(shè)備 Evoke 有望成為第一個(gè)。目前,該設(shè)備已獲得歐洲合格認(rèn)證,在 2019 年 12 月發(fā)表了關(guān)鍵研究的積極成果后,正在等待 FDA 的決定。
這家初創(chuàng)公司因此獲得了美敦力的青睞,未來(lái)不排除被收購(gòu)的可能。
隨著新競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手進(jìn)入市場(chǎng),美敦力等醫(yī)療設(shè)備巨頭正在尋找創(chuàng)新和突破性技術(shù),以確保其市場(chǎng)份額。
生物電子醫(yī)學(xué)的前景
下面我們將仔細(xì)研究生物電子醫(yī)學(xué)的新興應(yīng)用場(chǎng)景。盡管早期案例看起來(lái)很有發(fā)展前景,但在生物電子學(xué)能夠產(chǎn)生廣泛的臨床影響之前,生物研究、生物工程和計(jì)算科學(xué)方面首先要取得重大進(jìn)展。
無(wú)創(chuàng),精確的神經(jīng)調(diào)節(jié)
直到最近,生物電子醫(yī)學(xué)的應(yīng)用還依賴(lài)于植入設(shè)備來(lái)直接刺激神經(jīng)。但是,由于植入手術(shù)比較昂貴,復(fù)雜且具有風(fēng)險(xiǎn),因此許多公司和團(tuán)隊(duì)正在探索非侵入式方法。
GE Research 的生物電子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)正在探索一種新穎的超聲技術(shù),可以非常精確地刺激目標(biāo)器官內(nèi)的神經(jīng)。
圖 | GE 宣傳圖(來(lái)源:GE)
其研究團(tuán)隊(duì)在 2019 年發(fā)表了臨床前研究,結(jié)果顯示“對(duì)脾臟中的特定目標(biāo)施加超聲波,改變了可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎和其他疾病的炎癥標(biāo)記。當(dāng)靶向肝臟的特定部位時(shí),還能調(diào)節(jié)血糖水平”。
GE 還在與 DARPA 進(jìn)行另一項(xiàng) 290 萬(wàn)美元的科研項(xiàng)目,探索用于治療糖尿病的技術(shù)。
為植入物供電
納米技術(shù)的進(jìn)步為具有復(fù)雜傳感、驅(qū)動(dòng)和信號(hào)處理功能的超小型生物電子設(shè)備鋪平了道路,但電源尺寸仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
如果將大功率電源整合到植入物中,會(huì)限制其實(shí)用性,還可能導(dǎo)致并發(fā)癥。即使使用小型節(jié)能電池也可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題,因?yàn)楸仨毻ㄟ^(guò)手術(shù)進(jìn)行更換。
為了攻克這些挑戰(zhàn),工程師們正在探索將電源從外部轉(zhuǎn)移到生物電子植入物上的方法。無(wú)線供電可以通過(guò)磁、輻射、光和聲的方式實(shí)現(xiàn),但很大程度上僅限于淺層植入物。例如 SetPoint Medical 的迷走神經(jīng)刺激器(vagus nerve stimulator ),如下圖。
圖 | SetPoint Medical 可以無(wú)線充電的植入設(shè)備(來(lái)源:SetPoint)
對(duì)于植入體內(nèi)更深層的設(shè)備,進(jìn)行無(wú)線充電十分困難。換句話說(shuō),為了在身體的更多部位完成設(shè)備供電,這項(xiàng)技術(shù)仍需進(jìn)一步完善。此外,超聲波能量傳遞、從人體直接收集機(jī)械能,熱能和生物電能也都是正在探索的方法。
優(yōu)化神經(jīng)接口
沒(méi)有感應(yīng)、記錄和調(diào)制生物電信號(hào)的神經(jīng)接口,生物電子醫(yī)學(xué)是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的,而電極是神經(jīng)接口的重要組成部分。
現(xiàn)在的電極技術(shù)可能適用于一部分應(yīng)用場(chǎng)景,但它們?nèi)狈L制復(fù)雜生物電路以及開(kāi)發(fā)用于復(fù)雜條件下生物電子藥物所需的可擴(kuò)展性、耐用性和精度。薄膜電極開(kāi)發(fā)商 NeuroOne 指出,現(xiàn)在的電極技術(shù)還是上世紀(jì) 60 年代以來(lái)的技術(shù),不僅需要進(jìn)行多次手術(shù),還伴隨著較高的制造成本。
研究人員正在探索通過(guò)設(shè)備和人體組織之間的機(jī)械、電子和生物交互作用來(lái)優(yōu)化神經(jīng)接口。
從機(jī)械的角度來(lái)看,目標(biāo)是限制創(chuàng)傷和長(zhǎng)期組織瘢痕的形成(這會(huì)降低信號(hào)質(zhì)量),推動(dòng)侵入性較小和植入更靈活的新技術(shù)。電子方面的考量包括優(yōu)化電極的空間密度和波形來(lái)穩(wěn)定電接口,而生物方面更多考慮的是減少炎癥以及組織愈合的改善。
另外,材料科學(xué)的進(jìn)步讓柔軟的電極的生產(chǎn)成為了可能。它們可以精確地瞄準(zhǔn)細(xì)小的神經(jīng)束,使用起來(lái)更容易,也更安全。
同時(shí),微細(xì)加工技術(shù)正在加速多電極陣列(MEA)的發(fā)展。MEA 能夠以單細(xì)胞分辨率記錄、監(jiān)測(cè)和刺激數(shù)百個(gè)神經(jīng)元,同時(shí)減小電極尺寸和串?dāng)_的可能性。這使它們非常適合研究復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。
圖 | Neuralink 展示植入了腦機(jī)接口芯片的豬(來(lái)源:Neuralink)
以今年 8 月底剛剛發(fā)布最新成果的 Neuralink 為例。這家由埃隆·馬斯克(Elon Musk)創(chuàng)立的公司專(zhuān)注于腦機(jī)接口研究,最新設(shè)備 The Link 已經(jīng)植入到豬的體內(nèi),可以收集大腦神經(jīng)元的活動(dòng)數(shù)據(jù)。未來(lái)有望用于癱瘓和失明等疾病的治療。
另一家初創(chuàng)公司 Iota Bioscience 也開(kāi)發(fā)了出名為“神經(jīng)塵”(neural dust)的毫米級(jí)無(wú)線生物電子設(shè)備,由超聲波供電,可以植入到體內(nèi)的幾乎任何地方,用于收集精確數(shù)據(jù)或直接刺激神經(jīng)。
系統(tǒng)級(jí)神經(jīng)解碼
以目前的技術(shù)水平,我們還談不上已經(jīng)理解了系統(tǒng)級(jí)神經(jīng)電路。想要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),就必須先了解神經(jīng)代碼,即神經(jīng)系統(tǒng)的“語(yǔ)言”。
如果我們能夠解釋這些代碼,就可以更早地診斷疾病,設(shè)計(jì)可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和響應(yīng)信號(hào)的治療方法,甚至讓癱瘓病人在控制假肢時(shí)降低延遲。
利用信號(hào)處理和機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的新方法,研究人員可以一次解密成百上千個(gè)神經(jīng)元的神經(jīng)活動(dòng),但是,要完全理解 CNS 和 PNS 中復(fù)雜的路徑如何作為一個(gè)系統(tǒng)運(yùn)作以及它們?nèi)绾闻c器官和免疫系統(tǒng)交互,我們還有很長(zhǎng)的路要走。
如果我們能集合下一代神經(jīng)接口、先進(jìn)的光學(xué)成像、計(jì)算神經(jīng)科學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)之大成,就有望加速系統(tǒng)級(jí)神經(jīng)工程研究,并且有助于設(shè)計(jì)出更有效的生物電子設(shè)備。
圖 | 神經(jīng)模擬技術(shù)未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)(來(lái)源:Semiconductor Research Corp.)
展望未來(lái)
盡管未解之謎還有很多,挑戰(zhàn)也無(wú)處不在,但生物電子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最新發(fā)展使人們認(rèn)識(shí)到未來(lái)幾年可能會(huì)發(fā)生什么事情。
隨著下一代神經(jīng)接口變得更易于獲得和應(yīng)用,我們對(duì)人類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)的理解會(huì)進(jìn)一步加深,機(jī)器學(xué)習(xí)模型也將變得更具操作性。而由此產(chǎn)生的精確靶向生物電子藥物可能會(huì)徹底改變藥物的使用方式,為傳統(tǒng)治療手段無(wú)能為力的患者提供新的診斷和治療選擇。
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原文標(biāo)題:生物電子醫(yī)學(xué)的前景:科技將改變我們發(fā)現(xiàn)和治療疾病的方式
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