可穿戴柔性電子設(shè)備在糖尿病治療方面的應(yīng)用

糖尿病是生活中常見的一種慢性病，其特征是血液中存在高濃度的葡萄糖。血糖濃度過高會(huì)導(dǎo)致代謝紊亂，并衍生一系列的并發(fā)癥，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，病情發(fā)展嚴(yán)重還會(huì)導(dǎo)致殘疾甚至死亡。隨著智能終端和移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)的普及，柔性電子產(chǎn)品因?yàn)榫哂匈|(zhì)量輕、可拉伸和延展性好等獨(dú)特的優(yōu)勢，近年來逐漸進(jìn)入人們的日常生活，并被應(yīng)用在醫(yī)療設(shè)施中，尤其是在對(duì)慢性疾病如糖尿病的診斷、治療和護(hù)理等方面展現(xiàn)出極大的應(yīng)用潛力。

糖尿病患者需要定期檢測血液中的葡萄糖水平，長期使用相關(guān)藥物進(jìn)行治療與控制，由糖尿病引起的各種并發(fā)癥也需要長期進(jìn)行監(jiān)控和護(hù)理。傳統(tǒng)的糖尿病診斷方法形式單一，不能連續(xù)、實(shí)時(shí)地檢測血液中的葡萄糖水平，會(huì)對(duì)患者造成創(chuàng)傷或延誤患者最佳治療時(shí)間。此外，對(duì)糖尿病患者的后期護(hù)理機(jī)制不健全，加上目前的護(hù)理設(shè)備相對(duì)落后，導(dǎo)致患者病情迅速發(fā)展。

柔性電子通過結(jié)合傳感器技術(shù)集成為可穿戴柔性電子設(shè)備，能夠連續(xù)、實(shí)時(shí)地以無創(chuàng)或微創(chuàng)的形式來檢測體內(nèi)葡萄糖水平?？纱┐魅嵝噪娮釉O(shè)備通過集成給藥裝置和無線通信設(shè)備，可以智能化地控制藥物劑量以及給藥治療，并對(duì)糖尿病患者進(jìn)行健康監(jiān)測和運(yùn)動(dòng)輔助。因此，可穿戴柔性電子設(shè)備的出現(xiàn)為糖尿病的診斷、治療和護(hù)理提供了新的途徑，成為糖尿病個(gè)體化管理最理想的平臺(tái)。

本文綜述了近幾年來可穿戴柔性電子設(shè)備在糖尿病診斷、治療和護(hù)理中的應(yīng)用和進(jìn)展，分析了可穿戴柔性電子設(shè)備發(fā)展過程中所面臨的挑戰(zhàn)以及潛在的應(yīng)用前景。

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病。在過去的幾十年中，糖尿病患病率一直呈上升趨勢。國際糖尿病聯(lián)盟（International diabetes federation，IDF）調(diào)查結(jié)果顯示，2017年全球糖尿病患者人數(shù)約為4.51億，預(yù)計(jì)到2045年患者人數(shù)將增加至6.93億。糖尿病典型的代謝紊亂癥狀，如多飲、多食、多尿、體重降低，給患者生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重的影響。此外，糖尿病還會(huì)衍生一系列的并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病眼、糖尿病足、糖尿病心血管病和糖尿病神經(jīng)病等，是目前已知并發(fā)癥最多的一種疾病。糖尿病并發(fā)癥一旦發(fā)生，很難用藥物治療來恢復(fù)患者身體健康，病情發(fā)展嚴(yán)重最終還會(huì)導(dǎo)致患者殘疾甚至死亡，給患者帶來嚴(yán)重的生理和心理負(fù)擔(dān)。在我國，以淀粉為主食的飲食習(xí)慣是導(dǎo)致人們患糖尿病的重要原因之一。同時(shí)，經(jīng)濟(jì)的快速增長推動(dòng)了人們的生活方式尤其是飲食習(xí)慣的急劇變化，導(dǎo)致人們?cè)谌粘Ｉ钪谢继悄虿〉母怕蚀蟠笤黾?。隨著我國人口老齡化問題日趨嚴(yán)重，中老年糖尿病患者人數(shù)日益增多，由于中老年人對(duì)糖尿病缺乏充分的認(rèn)知與防范意識(shí)，給社會(huì)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來沉重負(fù)擔(dān)。此外，傳統(tǒng)的糖尿病治療方法由于形式單一、治療時(shí)間周期較長、易造成身體創(chuàng)傷等因素，給患者帶來了巨大的生理和心理負(fù)擔(dān)。貧困地區(qū)醫(yī)療設(shè)施相對(duì)缺乏，醫(yī)療設(shè)備較為落后，對(duì)糖尿病患者的后期護(hù)理機(jī)制不健全，加上貧困地區(qū)患者會(huì)因經(jīng)濟(jì)落后等產(chǎn)生就醫(yī)惰性，最終導(dǎo)致糖尿病的迅速發(fā)展。

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，柔性電子引發(fā)了醫(yī)療設(shè)備產(chǎn)業(yè)新一輪的技術(shù)革命。近年來，隨著個(gè)體化健康管理觀念日益普及，柔性電子技術(shù)逐漸被應(yīng)用于醫(yī)療器件的開發(fā)中，成為運(yùn)動(dòng)健康管理，疾病的診斷、治療和監(jiān)護(hù)等變革性的新型設(shè)備。首先，柔性電子通過結(jié)合傳感器和柔性材料，集成為可直接穿戴在使用者身上的柔性電子設(shè)備。這些設(shè)備具有獨(dú)特的優(yōu)勢，如質(zhì)量輕、柔韌性好、可拉伸等，在解決糖尿病等慢性病方面具有極大的應(yīng)用潛力。同時(shí)，可穿戴柔性電子設(shè)備能夠連續(xù)、實(shí)時(shí)地進(jìn)行無創(chuàng)或微創(chuàng)的葡萄糖檢測來診斷體內(nèi)葡萄糖水平，為糖尿病的診斷方式提供了新的途徑。其次，柔性電子設(shè)備可通過集成傳感器和給藥設(shè)備，智能化地對(duì)所檢測的葡萄糖水平進(jìn)行分析，方便糖尿病患者進(jìn)行個(gè)性化治療。最后，柔性電子設(shè)備通過與傳感技術(shù)、短程通信技術(shù)和無線技術(shù)的結(jié)合，集成為微型化、智能化的身體監(jiān)控設(shè)備，能夠?qū)μ悄虿』颊哌M(jìn)行健康監(jiān)測和運(yùn)動(dòng)輔助，為患者提供了更加便捷的移動(dòng)醫(yī)療方式。本文綜述了近幾年來柔性電子在糖尿病的診斷、治療、護(hù)理方面的應(yīng)用和進(jìn)展，以期對(duì)開發(fā)新型糖尿病相關(guān)醫(yī)療設(shè)備的研究人員有所啟發(fā)。

1柔性電子與糖尿病的診斷

傳統(tǒng)的糖尿病診斷以刺尖采血和靜脈采血檢測為主，通過刺穿皮膚采集血液來檢測體內(nèi)葡萄糖水平。便攜式血糖儀是葡萄糖檢測醫(yī)療儀器中使用最普遍的儀器之一，根據(jù)換能器的不同一般分為電極型和光電型血糖儀。血糖儀由血糖儀主機(jī)、試紙條、采血針等組成，使用時(shí)先用采血針將血液采集到試紙條上，再由血糖儀主機(jī)檢測試紙條上的血液樣品，通過分析獲得葡萄糖濃度數(shù)據(jù)。血糖儀雖然可以隨身攜帶，能夠精確地檢測體內(nèi)葡萄糖濃度，但是需要使用采血針進(jìn)行反復(fù)性的刺痛采血，給使用者身體帶來創(chuàng)傷，采血后留下的傷口也可能引起細(xì)菌感染并最終造成疾病。

柔性電子的出現(xiàn)為糖尿病的快速診斷提供了更為先進(jìn)的檢測方法。柔性電子通過與其他電子設(shè)備集成為可穿戴柔性電子器件，可以隨身佩戴并對(duì)體內(nèi)的葡萄糖水平進(jìn)行連續(xù)、實(shí)時(shí)地檢測，避免了傳統(tǒng)設(shè)備長期進(jìn)行采血檢測所帶來的繁瑣。其次，柔性電子設(shè)備通過采用無創(chuàng)或微創(chuàng)的檢測方式減輕了對(duì)人體造成的創(chuàng)傷和引起的副作用。Chen等報(bào)道了一種柔性貼片傳感器，并將其用于檢測血液中的葡萄糖濃度。該傳感器是由柔性的紙質(zhì)電池貼片和超薄的生物傳感器貼片組成。首先紙質(zhì)電池（圖1b）貼在皮膚上會(huì)在皮下產(chǎn)生電化學(xué)雙通道（Electrochemical twin channels，ETC）（圖1a），ETC由透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）一直連通到組織液（Interstitial fluid，ISF）。紙質(zhì)電池陽極端帶負(fù)電的HA會(huì)沿著該通道滲透到陰極端，導(dǎo)致在陰極端的HA濃度增加，使ISF的滲透壓升高打破了原始的濃度平衡，促進(jìn)動(dòng)脈末端血管內(nèi)的葡萄糖重吸收，因此血管內(nèi)的葡萄糖往皮外滲透最后輸送到皮膚表面。圖1c是貼片生物傳感器結(jié)構(gòu)示意圖，從下往上依次是聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethylmethacrylate，PMMA）層、聚酰亞胺（Polyimide，PI）層、金電極層（Au）、普魯士藍(lán)（Prussian plue，PB）換能器層和葡萄糖氧化酶（Glucoseoxidase，GOx）固定層。在金電極層上通過電化學(xué)沉積PB層可以形成更容易彎曲的薄膜，設(shè)計(jì)雙電極系統(tǒng)（工作電極和對(duì)電極）可以在反應(yīng)電流較小時(shí)提高檢測的精確度（圖1d）。在使用過程中，人們先將紙質(zhì)電池貼附在皮膚上等待約20 min取出，然后將超薄的貼片傳感器貼附在陰極接觸區(qū)域進(jìn)行葡萄糖濃度測量。圖1e展示了分別用血糖儀進(jìn)行指尖采血檢測血液中葡萄糖含量和該貼片傳感器進(jìn)行汗液中葡萄糖檢測得到的電流隨時(shí)間的變化情況，兩條曲線的變化情況一致，因此用該傳感器可以對(duì)體內(nèi)葡萄糖水平進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控。除了通過檢測血液中的葡萄糖水平來診斷糖尿病外，還可以通過檢測身體產(chǎn)生的體液和氣體來診斷糖尿病。汗液、淚液、唾液、尿液以及呼出的氣體中都存在特殊的生理標(biāo)記物，通過檢測這些生理標(biāo)記物可以獲取人體的一些生理信息。

圖1 （a）ETC原理示意圖；（b）紙質(zhì)電池貼附在皮膚表面；（c）生物傳感器多層結(jié)構(gòu)示意圖；（d）生物傳感器貼在皮膚表面；（e）使用血糖儀（紅色）和該生物傳感器（藍(lán)色）進(jìn)行每小時(shí)檢測葡萄糖的結(jié)果

人體汗腺周圍血管高度發(fā)達(dá)，因此汗液中葡萄糖濃度能夠反映人體內(nèi)的血糖水平。Pott等研究了汗液葡萄糖濃度和血液葡萄糖濃度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者存在顯著的相關(guān)性，汗液中葡萄糖濃度約為血液中對(duì)應(yīng)濃度的1%～2%，且汗液對(duì)血液葡萄糖水平的反映存在約8 min的滯后。糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖水平比正常人高，出汗時(shí)較健康人群會(huì)有更多的葡萄糖隨著汗液排出皮膚外，通過分析汗液的微量葡萄糖，可以診斷患者體內(nèi)葡萄糖水平。Lin等報(bào)道了一種汗液檢測傳感器來診斷糖尿病，該傳感器通過附有葡萄糖氧化酶（Glucose oxidase，GOD）的多孔膜和納米結(jié)構(gòu)金屬電極結(jié)合作為傳感檢測裝置，其中GOD會(huì)將葡萄糖氧化為葡萄糖酸內(nèi)酯和過氧化氫，具有氧化性的過氧化氫進(jìn)行氧化反應(yīng)時(shí)會(huì)釋放自由電子，納米結(jié)構(gòu)的金屬電極接收釋放的電子會(huì)產(chǎn)生電流響應(yīng)，利用傳感器檢測電流響應(yīng)大小可以分析體內(nèi)的葡萄糖濃度進(jìn)而診斷糖尿病。

糖尿病患者體內(nèi)胰島素不足會(huì)引起糖代謝紊亂，因此細(xì)胞會(huì)優(yōu)先代謝體內(nèi)的脂肪，造成了患者體重的急劇下降。脂肪在肝臟分解時(shí)會(huì)產(chǎn)生丙酮并隨呼出的氣體排出體外，而糖尿病患者呼出的氣體中丙酮含量比健康人群高，因此可以通過檢測呼出氣體中的丙酮含量對(duì)糖尿病進(jìn)行診斷。Liu等報(bào)道了用石墨烯和鐵酸鋅的復(fù)合材料制成的呼吸傳感器對(duì)糖尿病進(jìn)行診斷。采用溶劑熱法制備石墨烯和鐵酸鋅的混合物作為傳感器的敏感材料，當(dāng)丙酮?dú)怏w接觸到鐵酸鋅金屬氧化物表面時(shí)，會(huì)被氧化成二氧化碳和水，并釋放出自由電子。通過混合石墨烯材料可以促進(jìn)丙酮分子的吸收，增大氧化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率?；颊吆舫龅谋?dú)怏w濃度高，氧化反應(yīng)所釋放出的電子數(shù)增多，電子在傳感器金屬電極上產(chǎn)生電流響應(yīng)，通過傳感器檢測響應(yīng)電流的大小獲取丙酮?dú)怏w濃度，從而判斷體內(nèi)葡萄糖濃度是否高于正常水平。用該材料檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)其對(duì)丙酮?dú)怏w有良好的氣敏特性，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病的診斷。

高血糖也會(huì)導(dǎo)致血液中的血糖滲透進(jìn)入到淚液中。研究表明，人體角膜中存在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在延髓和瞼結(jié)膜中存在鈉和葡萄糖的共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過滲透作用可將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到淚液中。Sarin等研究了正常人和糖尿病患者眼淚中葡萄糖水平的相關(guān)性，結(jié)果表明正常受試者眼淚中的葡萄糖平均水平為0.2 mmol/L，而糖尿病患者為0.92 mmol/L。March等研究發(fā)現(xiàn)，正常人服用葡萄糖后，眼淚中葡萄糖水平的變化與血液中的相比大約延遲5 min。根據(jù)正常人和糖尿病患者淚液中葡萄糖的關(guān)系，可以通過分析淚液中的葡萄糖含量來檢測糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖水平。Yao等報(bào)道了一種嵌入式隱形眼鏡傳感器，并將其用于淚液中葡萄糖水平的檢測。采用聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（Polyethylene terephthalate，PET）聚合物制備隱形眼鏡的主體，然后在隱形眼鏡上通過微加工集成傳感器。傳感器由工作電極（Ti）、對(duì)電極（Pd）和參比電極（Pt）組成，在電極附近的傳感區(qū)域固定一層葡萄糖氧化酶膜，形成一種簡單的淚液檢測傳感器。傳感器上的GOD將葡萄糖氧化為葡萄糖酸內(nèi)酯和過氧化氫，同時(shí)釋放一定數(shù)量的電子，金屬電極接收到電子并產(chǎn)生電流響應(yīng)，測量時(shí)用導(dǎo)線將三個(gè)電極連接外部電流檢測設(shè)備進(jìn)行響應(yīng)電流測量，通過分析響應(yīng)電流的大小可以診斷糖尿病。

2柔性電子與糖尿病的治療

通常糖尿病治療主要是以胰島素注射和口服降糖藥為主。胰島素是最為常用和有效的血糖控制藥物，通過與降糖藥如磺酰脲類、雙胍類、胰島素增敏劑和葡萄糖苷酶抑制類等藥物的配合使用，對(duì)體內(nèi)葡萄糖水平的控制能夠產(chǎn)生顯著效果。然而，無論是口服還是注射方式給藥，都要求患者長期準(zhǔn)備藥物并定期按時(shí)給藥，給患者生活帶來不便。胰島素泵是常用的透皮給藥治療設(shè)備，通過內(nèi)部集成傳感器，可以根據(jù)機(jī)體需求持續(xù)向患者皮下輸注胰島素，有效控制體內(nèi)葡萄糖水平，但使用胰島素泵遞藥會(huì)對(duì)身體造成創(chuàng)傷，甚至引起細(xì)菌感染。

微針透皮遞藥是治療糖尿病的一種先進(jìn)技術(shù)，通過采用微針陣列作用在皮膚表面形成微米級(jí)的小孔作為遞送藥物的通道為體內(nèi)輸送藥物。由于微針的結(jié)構(gòu)尺寸很小，對(duì)患者皮膚層幾乎不會(huì)產(chǎn)生創(chuàng)傷。微針貼片通過內(nèi)部集成傳感器，可以檢測糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖濃度，并通過反饋系統(tǒng)自動(dòng)調(diào)節(jié)藥物的釋放量，進(jìn)行精確的藥物遞送治療。Kim等報(bào)道了一種集成血糖濃度傳感器的智能微針貼片用于糖尿病的治療。圖2a是微針貼片系統(tǒng)示意圖，集成系統(tǒng)由汗液控制模塊、傳感器模塊和治療模塊構(gòu)成。汗液控制組件由汗液吸收層和防水層組成。傳感器組件由溫度傳感器、濕度傳感器、微震傳感器、pH傳感器和葡萄糖傳感器組成。治療組件由微針和加熱器組成（圖2b）。加熱器是由金和石墨烯混合材料通過化學(xué)氣相沉積制成的蛇形網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，提高了可彎曲的力學(xué)性能以及熱傳導(dǎo)效率。圖2c是微針結(jié)構(gòu)示意圖，微針由生物可降解的聚合物（聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl pyrrolidone，PVP））與二甲雙胍藥制劑組成，微針表面涂有一層溫度相變材料（Phase-change material，PCM），可以對(duì)藥物進(jìn)行保護(hù)。當(dāng)器件溫度高于臨界值時(shí)，相變材料就會(huì)融化，從而釋放出降糖藥物。濕度傳感器被用于檢測皮膚表面的相對(duì)濕度，以確保工作過程中有足夠汗液存在。葡萄糖傳感器用于檢測汗液中葡萄糖水平，pH傳感器通過測量汗液pH值的實(shí)時(shí)變化來校正葡萄糖傳感器的pH依賴性偏差。在使用過程中，人們首先將便攜式微針貼片貼附在皮膚表面，在一定時(shí)間內(nèi)允許汗液吸收層收集汗液，濕度傳感器監(jiān)測濕度的變化判斷收集汗液量，隨后開始汗液中葡萄糖和pH值的測量。當(dāng)葡萄糖傳感器檢測到高濃度的葡萄糖時(shí)，加熱器對(duì)微針進(jìn)行加熱，當(dāng)微針的溫度超過閾值溫度時(shí)（圖2e），外層PCM融化并將包含的藥物釋放到血液中，集成的溫度傳感器對(duì)皮膚溫度進(jìn)行監(jiān)控，防止過熱對(duì)皮膚造成損傷。圖2d是監(jiān)控體內(nèi)葡萄糖所得到的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)分別用血糖儀檢測血液和用微針貼片檢測汗液得到的葡萄糖濃度能夠匹配。將微針貼附在患有糖尿病的老鼠腹部（圖2f）進(jìn)行治療，隨后檢測老鼠血液中的葡萄糖發(fā)現(xiàn)葡萄糖濃度逐漸降低（圖2g）。

圖2 （a）微針貼片集成模塊示意圖，由控汗（i，ii）、傳感（iii-vii）和治療（viii-x）組件組成；（b）微針貼片傳感陣列（左）和治療陣列（右）光學(xué)相機(jī)圖像：（i）汗液吸收層；（ii）防水膜；（iii）濕度傳感器；（iv）葡萄糖傳感器；（v）pH傳感器；（vi）Ag/AgCl電極；（vii）微震傳感器；（viii）含藥物的微針；（ix）加熱器；（x）溫度傳感器；（c）生物可吸收微針的結(jié)構(gòu)示意圖；（d）一日檢測人體汗液和血液中的葡萄糖濃度曲線圖；（e）不同溫度下微針進(jìn)行藥物釋放；（f）將微針貼在老鼠腹部進(jìn)行治療；（g）治療組（含藥物）和對(duì)照組（無貼劑和無藥物）的小鼠體內(nèi)葡萄糖含量

糖尿病足（Diabetic foot，DF）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一。糖尿病患者由于機(jī)體內(nèi)長期高血糖水平導(dǎo)致了周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷和血管病變?cè)斐筛杏X喪失及血液循環(huán)不暢，而腳部不敏感往往會(huì)使患者行走方式異常，造成足部畸形及足底異常的力學(xué)負(fù)荷，以上多種病理學(xué)因素最終造成糖尿病足潰瘍的形成。更為嚴(yán)重的是，糖尿病足潰瘍大都伴隨著病原體感染，這使傷口更加難以愈合，糖尿病足部感染的發(fā)生顯著增加了患者截肢的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)糖尿病足的感染主要實(shí)施抗生素治療，由于糖尿病患者免疫功能低下，糖尿病足病程往往較長，而病原菌的耐藥性問題極大限制了抗生素類藥物的長期應(yīng)用。水凝膠是由親水性聚合物通過物理或化學(xué)交聯(lián)作用形成的三維網(wǎng)狀材料，具有優(yōu)異的生物相容性、柔韌性、藥物負(fù)載及釋放能力，成為制備傷口敷料的理想材料，具有抗菌功能的水凝膠也成為生物醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。以抗菌水凝膠為基底制備的柔性電子器件可以實(shí)現(xiàn)智能化的糖尿病足治療。Lin等使用聚多巴胺包覆的銀納米粒子、聚苯胺（Polyaniline，PANI）以及聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol，PVA）制備了一種多功能導(dǎo)電聚合物基水凝膠PDA@AgNPs/CPHs用于糖尿病足的治療（圖3a）。通過低溫誘導(dǎo)PVA的結(jié)晶形成物理交聯(lián)，為該水凝膠賦予良好的力學(xué)性能。PDA@AgNPs/CPHs還具有良好的成型加工性、可調(diào)控的彈性模量以及優(yōu)異的自愈合特性，同時(shí)還具有良好的生物相容性和抗菌性能。當(dāng)水凝膠附著在潮濕且潰爛的傷口表面后，可以通過促進(jìn)血管生成、加速膠原蛋白沉積、抑制細(xì)菌生長和控制傷口感染來有效地加速傷口愈合，展現(xiàn)出對(duì)糖尿病足感染治療的巨大應(yīng)用潛力（圖3c）。該水凝膠還可以直接粘附在皮膚表面，作為表皮應(yīng)力傳感器實(shí)時(shí)監(jiān)測糖尿病足患者的運(yùn)動(dòng)行為（圖3b）。

圖3 （a）PDA@AgNPs/CPHs水凝膠的制備過程及其作為表皮傳感器和糖尿病足敷料的應(yīng)用示意圖；（b）PDA@AgNPs/CPHs應(yīng)變傳感器，用于檢測人體的運(yùn)動(dòng)；（c）在 20 d中分別用PBS和PDA@AgNPs/CPHs 處理鼠糖尿病足傷口照片，顯示了PDA@AgNPs/CPHs糖尿病足傷口愈合的作用

3柔性電子與糖尿病的護(hù)理

與急性的傳染病或高致死率的腫瘤疾病不同，長期的護(hù)理以及精確的血糖控制是解決糖尿病及并發(fā)癥引發(fā)的健康問題的關(guān)鍵手段。柔性電子技術(shù)的發(fā)展為糖尿病的長期智能護(hù)理提供了新的可能，結(jié)合了傳感器技術(shù)集成的可穿戴生物電子設(shè)備具有微型化、智能化和攜帶方便的特點(diǎn)，能夠在不影響患者生活的同時(shí)進(jìn)行有效護(hù)理。

日常生活中隱形眼鏡常用于視力矯正治療和美容，同時(shí)也可以用于眼科疾病的監(jiān)測。讓患者佩戴具有血糖監(jiān)測功能的隱形眼鏡，可以允許護(hù)理人員遠(yuǎn)程監(jiān)控糖尿病患的血糖情況。Chu等報(bào)道了一種基于電化學(xué)的隱形眼鏡生物傳感器，并將其用于監(jiān)測淚液中的葡萄糖濃度。圖4a中（Ⅰ）展示了傳感器柔性電極的制備過程，即以硅片為模板，在柔性聚合物基底上分別鍍上Pt電極膜和Ag/AgCl電極膜，進(jìn)一步負(fù)載了葡萄糖氧化酶聚合物柔性電極集成到隱形眼鏡表面，從而獲得具有高度生物相容性的隱形眼鏡傳感器。隨后，Chu等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)測試了隱形眼鏡連續(xù)監(jiān)測淚液葡萄糖的性能。圖4b為用隱形眼鏡測量兔子淚液得到血糖濃度的實(shí)驗(yàn)過程。通過隱形眼鏡返回信號(hào)與商業(yè)血糖檢測儀得到的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，可以看出用兩種方法測得的葡萄糖濃度在隨時(shí)間的變化趨勢上能夠匹配一致（圖4c）。這證明用該隱形眼鏡能夠通過分析淚液中的葡萄糖含量，對(duì)血液中的葡萄糖水平進(jìn)行實(shí)時(shí)的監(jiān)控。盡管Chu等的研究中隱形眼鏡的設(shè)計(jì)已經(jīng)初步滿足了持續(xù)性檢測血糖的要求，但是仍不能滿足生物電子器件在日常護(hù)理中的便攜性要求。相信隨著柔性電子技術(shù)發(fā)展的逐步成熟，可實(shí)現(xiàn)隱形眼鏡與透明電化學(xué)儲(chǔ)能器件和無線傳輸器件的進(jìn)一步集成，最終實(shí)現(xiàn)淚液血糖檢測設(shè)備的便攜性要求。

圖4 （a）隱形眼鏡生物傳感器的制備方法：（Ⅰ）在PDMS膜上形成柔性電極，（Ⅱ）將柔性電極粘合到隱形眼鏡表面；（b）用隱形眼鏡生物傳感器和商業(yè)血糖監(jiān)測試劑盒測量淚液中的葡萄糖；（c）淚液和血液中的葡萄糖水平隨時(shí)間的變化

Kim等集成了一種可穿戴汗液檢測手環(huán)，該手環(huán)可實(shí)現(xiàn)高效的汗液收集，進(jìn)行精確的汗液化學(xué)分析。手環(huán)由汗液分析條和傳感器組成，汗液分析條設(shè)計(jì)為多層結(jié)構(gòu)，由葡萄糖傳感帶、隔離層、防水層、汗液條和氫致變色層組成（圖5a）。其中隔離層和防水層可以控制汗液吸收量。葡萄糖傳感帶放置在隔離層的中心，有助于汗液在底部有效積聚。葡萄糖傳感器由三個(gè)碳工作電極（Working electrodes，WE）和兩個(gè)Ag/AgCl參比電極（Reference electrodes，RE）組成，使用多個(gè)電極可確保傳感器的精確度。傳感器和氫致變色（Hydrochromic，HC）層之間的縫隙形成流體通道可允許汗液通過（圖5b），氫致變色層與汗液接觸后會(huì)變透明，可以作為汗液收集的視覺指示器。收集到汗液時(shí)，WE和RE之間會(huì)產(chǎn)生電位差。引入分析物葡萄糖時(shí)，WE和RE之間的電位差會(huì)發(fā)生改變。汗液條收集好汗液之后，將其插入配備的智能手環(huán)中進(jìn)行測量。圖5c為手環(huán)內(nèi)部電子組件的簡化示意圖，三個(gè)工作電極（W1—W3）連接到復(fù)用器，兩個(gè)參比電極分別接地和波分復(fù)用器，用于葡萄糖傳感器連續(xù)尋址。阻抗放大器將傳感器測得的電流進(jìn)行放大便于采集，低通濾波器用于消除測量時(shí)產(chǎn)生的噪音以便得到穩(wěn)定的信號(hào)，微控制器單元中的數(shù)模轉(zhuǎn)換器將模擬信號(hào)轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號(hào)。溫度傳感器通過分壓電路連接到控制單元，實(shí)時(shí)監(jiān)測人體溫度。光電探測器和LED連接到模擬前置芯片作為監(jiān)測的指示器。最后，微控制器單元配備加速器，將采集到的原始數(shù)據(jù)通過藍(lán)牙發(fā)送到外部移動(dòng)設(shè)備。圖5d是進(jìn)行汗液測量的方法示意圖，首先，使用者將汗液條貼在額頭皮膚上，并佩戴智能手環(huán)傳感器，當(dāng)汗液條收集到聚集的汗液后，將其插入到智能手環(huán)的連接端口以進(jìn)行汗液測量。圖5e展示了溫度傳感器電阻響應(yīng)和葡萄糖傳感器的電流響應(yīng)，曲線顯示三個(gè)獨(dú)立傳感器能對(duì)汗液中的葡萄糖進(jìn)行快速響應(yīng)，并且經(jīng)過一定時(shí)間后測得的電流響應(yīng)大小趨于穩(wěn)定值。這種智能手環(huán)具備輕薄、耐用和配戴舒適的特點(diǎn)，手環(huán)可長期佩戴在患者手腕上，操作簡單并且可以隨時(shí)監(jiān)測患者體內(nèi)的葡萄糖濃度。

圖5 5（a）一次性汗液分析條的結(jié)構(gòu)示意圖；（b）一次性汗液分析條的光學(xué)相機(jī)圖像（左），葡萄糖傳感器放大圖（右上方）以及汗液條的側(cè)視圖（右下方）；（c）內(nèi)部電極組件的集成連接示意圖；（d）光學(xué)相機(jī)圖像的測量步驟：ⅰ，將汗液條貼在額頭皮膚上；ⅱ，佩戴智能手環(huán)；ⅲ，汗液產(chǎn)生；ⅳ，將汗液條插入智能手環(huán)測量汗液葡萄糖；（e）溫度傳感器的電阻響應(yīng)（頂部）和葡萄糖傳感器的電流響應(yīng)（底部）

糖尿病足患者因末端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)發(fā)生病變而引發(fā)足底壓力負(fù)荷分布不良，導(dǎo)致在日常行走時(shí)，足底一些骨突出部位如拇指、跖骨頭和腳跟等產(chǎn)生壓力峰值的部位容易受到傷害。同時(shí)，糖尿病患者傷口愈合速度較慢，而且容易造成細(xì)菌感染，使沒有得到長久護(hù)理的糖尿病足患者的病情日益嚴(yán)重，并最終導(dǎo)致截肢。因此，開發(fā)能夠?qū)崟r(shí)測量足底應(yīng)力分布的柔性電子器件可以實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病足患者的有效護(hù)理。Rajala等報(bào)道了一種基于壓電聚合物聚偏二氟乙烯（Polyvinylidene fluoride，PVDF）薄膜的鞋內(nèi)傳感器，并將其用于足底壓力分布測量。如圖6a所示，Rajala等在PVDF制備的鞋墊基板上選取了拇指（HALLUX）、跖骨頭（MTH1A、MTH1B、MTH2-5）和腳跟（HEEL）這幾個(gè)產(chǎn)生壓力峰值的部位作為獨(dú)立傳感器放置的位置，然后使用模板（圖6b）在基底上沉積了一層聚對(duì)苯二甲酸乙二酯（Polyethylene terephthalate，PET）保護(hù)的銅電極層，最后用導(dǎo)線將感應(yīng)位置與外部檢測裝置連接。外部檢測裝置集成了放大器和模數(shù)轉(zhuǎn)換器，可對(duì)壓力變化產(chǎn)生的電信號(hào)進(jìn)行放大和采集（圖6c）。實(shí)驗(yàn)使用產(chǎn)生動(dòng)態(tài)激勵(lì)力的振動(dòng)器對(duì)八個(gè)獨(dú)立傳感器施加壓力來檢測和校準(zhǔn)傳感器的靈敏度，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制計(jì)算足底壓力的大小。如圖6d所示，實(shí)驗(yàn)測試了步行時(shí)八個(gè)獨(dú)立傳感器所測得的壓力數(shù)據(jù)，在各個(gè)測量點(diǎn)分別測得的壓力隨時(shí)間變化的趨勢不同，證明了八個(gè)傳感器能夠獨(dú)立地對(duì)各個(gè)測量點(diǎn)進(jìn)行壓力檢測。圖6e展示了五次實(shí)驗(yàn)所得的壓力隨時(shí)間變化的曲線，可以看出各個(gè)測量點(diǎn)每次檢測到的壓力隨時(shí)間的變化趨勢一致，產(chǎn)生的壓力峰值大小幾乎一樣，說明傳感器進(jìn)行多次測量具有良好的穩(wěn)定性。用PVDF作為傳感器的基底材料，具有易形變和輕薄的特點(diǎn)，根據(jù)患者的足底生理結(jié)構(gòu)進(jìn)行鞋墊定制，可提高穿戴舒適性。通過無線技術(shù)將傳感器集成到鞋墊內(nèi)，可對(duì)患者進(jìn)行實(shí)時(shí)足底壓力監(jiān)測并使足底壓力得到均勻分配，使足部末梢循環(huán)暢通。

圖6 6（a）鞋內(nèi)傳感器由八個(gè)測量點(diǎn)組成；（b）金屬膜板；（c）PVDF鞋內(nèi)傳感器的測量裝置；（d）八個(gè)獨(dú)立傳感器測量實(shí)驗(yàn)結(jié)果；（e）用八個(gè)獨(dú)立的傳感器進(jìn)行五次測量得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4結(jié)語與展望

對(duì)于糖尿病這種伴隨患者終身的慢性疾病，傳統(tǒng)的診斷、治療和護(hù)理方法已經(jīng)不能滿足現(xiàn)代個(gè)性化醫(yī)療體系的要求，柔性電子的出現(xiàn)為這種疾病提供了新的醫(yī)療方法和途徑。近幾年來柔性電子技術(shù)發(fā)展迅速，通過結(jié)合傳感器技術(shù)集成可穿戴柔性電子設(shè)備，在醫(yī)療領(lǐng)域已經(jīng)逐漸從實(shí)驗(yàn)室研究走向臨床應(yīng)用。可穿戴柔性電子設(shè)備作為極具前景的醫(yī)療手段，正在向著數(shù)字化、智能化和精細(xì)化方向發(fā)展，被逐漸應(yīng)用于糖尿病的診斷、治療和護(hù)理中，其發(fā)展前景非常樂觀。特別是對(duì)糖尿病患者的護(hù)理方面，可穿戴柔性電子設(shè)備可突破時(shí)間、空間和地域等限制，滿足個(gè)性化護(hù)理服務(wù)的需求。作為新型醫(yī)療設(shè)備，目前柔性電子設(shè)備還存在一些不足之處，比如動(dòng)態(tài)測量條件下的信號(hào)可靠性，設(shè)備長期使用的舒適性等問題。因此需要尋求一條真正適合我國先進(jìn)醫(yī)療方式的道路，推動(dòng)柔性電子設(shè)備進(jìn)一步深入發(fā)展，更有效地提高個(gè)人的健康水平。