游動微納米機器人重大突破實現(xiàn)了治療腦膠質(zhì)瘤

“此前，還房貸等因素是我不斷向前的動力，在入選《麻省理工科技評論》‘35 歲以下科技創(chuàng)新 35 人’中國區(qū)榜單后，我收到很多患者及家屬的來信，因此我希望游動微納米機器人能挽救更多生命，甚至有患者說如果無法治愈他們，用他們的身體作為人體實驗材料也可以，只要能為后人的治療提供希望，這給我很大的使命感。因此我要繼續(xù)集中精力不斷突破、回饋社會，也不負 TR35 中國榜單的責(zé)任。”

談及最近剛發(fā)表的論文成果，2019 年 “35 歲以下科技創(chuàng)新 35 人” 獲得者、哈爾濱工業(yè)大學(xué)教授吳志光告訴 DeepTech。

近日，由哈工大微納米技術(shù)研究中心博士生導(dǎo)師賀強、和吳志光擔(dān)任共同通訊作者、該校 2016 級博士生張紅玥擔(dān)任第一作者的論文，以《雙響應(yīng)生物雜化中性粒細胞機器人用于主動靶向遞送》（Dual-responsive biohybrid neutrobots for active target delivery）為題在線發(fā)表于《科學(xué)機器人》（Science Robotics）上，本次研究首次實現(xiàn)了游動微納米機器人治療腦膠質(zhì)瘤。

圖 | 相關(guān)論文

研究中，吳志光研發(fā)出一款游動微米機器人，其組成主要包含天然中性粒細胞、大腸桿菌細菌膜、藥物以及磁性材料的水納米水凝膠，整體結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)層疊狀。因其具有額外的自推進游動能力，因此可把藥物主動游動到腦膠質(zhì)瘤區(qū)域。

圖 | 微米機器人

“這個故事可能有點長”

關(guān)于機器人結(jié)構(gòu)的由來，吳志光說 “這個故事可能有點長”。

常規(guī)的藥物遞送如打針、或吃藥，都是藥物分子、或載體在血液等流體中擴散進行的，這些藥物分子或載體隨血流等生物流體的擴散，存在著無法控制自己順利到達病患區(qū)域的問題。

而只有流到病患區(qū)域，才有一定機會與病患細胞、或組織發(fā)生反應(yīng)并進行治療，因此這種遞送方法非常被動。

自 2004 年起，業(yè)內(nèi)就已發(fā)展出多種化學(xué)和外物理場（光電磁熱等）驅(qū)動的游動微納米機器人，這些機器人可在水中進行高效游動，但是人體體內(nèi)環(huán)境非常復(fù)雜不僅僅是水，尤其人體內(nèi)有多種生物屏障，這些生物屏障可以保護人體免遭外源細菌和病毒的侵入，但也阻礙著機器人向病患區(qū)域的藥物遞送。

早期的游動微納米機器人，基本都是基于微機電系統(tǒng)（MEMs）等構(gòu)件，自身材料主要由金屬、金屬氧化物以及人造聚合物構(gòu)成。

圖 | 體內(nèi)雙反應(yīng)中性機器人的活性療法示意圖

可以想象，這樣的微納機器人進入體內(nèi)后，首先它不能降解，這無疑會增加很大的危險性；其次在于它們是人體外源物質(zhì)，一旦進入體內(nèi)就會激發(fā)免疫系統(tǒng)，免疫細胞會去攻擊它們，因此生物相容性比較差，這樣就是出師未捷身先死，還沒來得及開展生物醫(yī)學(xué)工作，就已經(jīng)被人體免疫系統(tǒng)干掉。

為解決上述問題，他想到了天然細胞。一直以來，吳志光團隊都在研究基于天然細胞的游動微納米機器人，之前他曾開發(fā)出基于紅細胞的機器人，后來因為想利用其它細胞的生物能力，他就想到了中性粒細胞。

據(jù)悉，中性粒細胞是一種免疫細胞，它能自發(fā)地運動到發(fā)生炎癥的地方，還具備穿越血腦屏障等功能。

一開始，他的想法是制備一些載藥的磁性粒子，然后讓中性粒細胞吞噬進去，結(jié)果發(fā)現(xiàn)外源磁場難以驅(qū)動游動機器人，主要是因為磁性粒子吞噬量太少，以至于磁性太弱。

圖 | 機器人的治療示意過程

研發(fā)微納尺寸機器人，首先要解決的是驅(qū)動問題，許多宏觀世界的驅(qū)動方法在微觀世界里卻難以實現(xiàn)。他曾表示：“比如你躺在浴缸里，感覺浴缸里都是水。如果縮小成納米尺度，你身邊就不是水，而是一種非常濃的糖漿，所以你無法打破時間對稱性的去實現(xiàn)運動?！?/p>

事實上，自然界有很多微納米尺度的物體都能實現(xiàn)游動，比如分子馬達、生物馬達、細菌、精子等，它們可通過在擺動過程中、產(chǎn)生的不對稱區(qū)域流體場，來實現(xiàn)向前運動。

圖 | 游動的細菌

基于上述原理，吳志光采用化學(xué)方法，將原子組裝成微納米的結(jié)構(gòu)，在化學(xué)場、外光場和磁場下實現(xiàn)了可控游動，甚至可以引導(dǎo)它們游動到目標細胞。

研究中，他想到中性粒細胞喜歡吞噬細菌等外源物質(zhì)，所以就在磁性載藥粒子表面覆蓋了一層大腸桿菌細菌膜，從而讓這種粒子偽裝成大腸桿菌，這樣中性細胞就會提高對磁性載藥粒子的吞噬量，不僅能實現(xiàn)在外源磁場下的驅(qū)動，還能維持藥物在中性粒細胞內(nèi)的穩(wěn)定，防止藥物在到達膠質(zhì)瘤之前被泄露。

圖 | 中子機器人的可控磁致動

此外，本次研究還首次實現(xiàn)了游動微納機器人對膠質(zhì)瘤的主動遞送，Science Robotics 也發(fā)表同期焦點文章介紹了本次成果。

膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是最難有效治療的癌癥之一，中國的發(fā)病率及死亡人數(shù)均占全球首位，主要原因在于缺乏精準療法，而且由于血腦屏障、和血腫瘤屏障的存在，進入顱內(nèi)腫瘤部位的治療途徑非常有限。

如何讓藥物突破血腦屏障、實現(xiàn)藥物的主動靶向遞送、提高藥物對膠質(zhì)瘤的療效，也成為膠質(zhì)瘤醫(yī)療領(lǐng)域長久以來的瓶頸難題。

針對該難題，該團隊開發(fā)了上述基于體內(nèi)免疫細胞的游動微納米機器人。

該機器人可有效穩(wěn)定地攜帶紫杉醇等抗癌藥物，依靠自主研發(fā)的控制系統(tǒng)，可將機器人引導(dǎo)到腦部區(qū)域。抵達腦膠質(zhì)瘤區(qū)域的機器人，能自主感知病原信號、并穿越血腦屏障后游動到病患位點，最終將藥物精準地釋放到病患處，從而顯著提高藥物靶向效率。

一言以蔽之，本次成果是確立基于免疫細胞的游動微納米機器人、可作為潛在腦膠質(zhì)瘤精準療法的標志性研究。

圖 | 雙反應(yīng)中性機器人的制備和表征

十多年研究成果集大成，高科技手段實現(xiàn)納米級別組裝

組裝納米級別的機器人，對于普通人來說簡直不敢想象，這要歸功于吳志光的博士研究生導(dǎo)師賀強。自吳志光博士畢業(yè)后，他就一直在賀強團隊工作。

2010 年，賀強建立了中國第一個游動微納米機器人研究團隊。在本次項目中，吳志光使用了化學(xué)可控組裝技術(shù)、細菌膜偽裝技術(shù)、細胞雜化技術(shù)、外源勻強旋轉(zhuǎn)磁場控制系統(tǒng)等技術(shù)，而這也是他們十多年來研究成果的大集成。

圖 | 中性機器人向術(shù)后神經(jīng)膠質(zhì)瘤的主動輸送

不過，吳志光也表示，醫(yī)療納米機器人目前尚處于研發(fā)試驗階段，還不能進入臨床實用，許多配套技術(shù)有待開發(fā)完善。

目前，游動微納米機器人集群在活體動物內(nèi)的成像就還是很困難，第一是因為機器人尺寸過小，低于臨床醫(yī)療成像技術(shù)分辨率；第二是機器人與生物組織在生物影響下的對比度不夠大。

他認為本次機器人還有更高的提升空間，未來他們將開展更多的優(yōu)化參數(shù)研究，以便提高療效。

圖 | 體外將中性粒細胞主動遞送至神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞

美國未來學(xué)家、谷歌工程總監(jiān)雷?庫茲韋爾曾預(yù)言說，“醫(yī)療納米機器人未來將會把人腦和云腦 （云計算系統(tǒng)） 連接起來，2030 年納米機器人就將定居在人體內(nèi)，成為人機融合的一部分”。

對此吳志光評價稱，2030 年達到這樣的水平貌似還是有點難，2030s 以內(nèi)勉強有戲。但他本人希望有一天能夠構(gòu)建出游動微納米機器人的人造免疫系統(tǒng)，很多疾病如癌癥、HIV 等，較大程度上是人體免疫系統(tǒng)與疾病侵襲之間失衡導(dǎo)致的。

如果能在人體內(nèi)構(gòu)建游動微納米機器人集群，這些微納米機器人就可在人體內(nèi)隨意游走、并進行實時控制治療疾病，屆時癌癥、HIV 等疾病就能像感冒一樣可被輕易治療。

圖 | 中性機器人的雙響應(yīng)血管內(nèi)運動

目前，吳志光已經(jīng)開展了針對具體疾病如膠質(zhì)瘤的治療研究。下一步他將開展更多的臨床前試驗研究，比如豬和兔子等更大型的動物，為以后臨床試驗做準備。

圖 | 微納米機器人在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用最具期待

未來他還將繼續(xù)開發(fā)游動微納米機器人的研究。概括來說，游動微納米機器人不僅針對膠質(zhì)瘤，更是一個腦部治療平臺。在不久的將來，游動微納米機器人將能運輸更多診療藥物，治療范圍也將拓展到癲癇、中風(fēng)偏癱等其他腦部疾病。
編輯：lyn