基于GaN光學(xué)芯片的生物顯微傳感系統(tǒng)

細(xì)胞功能與結(jié)構(gòu)解析一直是生命科學(xué)研究的關(guān)鍵，而其中活細(xì)胞無(wú)標(biāo)記檢測(cè)技術(shù)開(kāi)發(fā)一直是生物分析科學(xué)發(fā)展的核心熱點(diǎn)。相比于傳統(tǒng)的以熒光分子、核素等標(biāo)記分子為基礎(chǔ)的有源標(biāo)記檢測(cè)技術(shù)，無(wú)標(biāo)記檢測(cè)技術(shù)可以最大程度地減少對(duì)靶分子、細(xì)胞或者組織的功能和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，從而揭示檢測(cè)樣本本征狀態(tài)下的信息。

目前主流商業(yè)化的無(wú)標(biāo)記活細(xì)胞監(jiān)測(cè)技術(shù)以電阻抗測(cè)量為基礎(chǔ)的微電子傳感技術(shù)為代表，該技術(shù)利用活細(xì)胞與檢測(cè)板孔中微電極相互作用，產(chǎn)生電阻抗的改變來(lái)定量活細(xì)胞狀態(tài)。然而，這種微電場(chǎng)可能會(huì)給一些電信號(hào)敏感的樣品（如神經(jīng)細(xì)胞，心肌細(xì)胞）帶來(lái)潛在的環(huán)境干擾。近些年以倏逝波為基礎(chǔ)的生物友好、無(wú)標(biāo)記光學(xué)傳感技術(shù)——表面等離子諧振（SPR）、共振波導(dǎo)光柵（RWG）等引起了人們極大的興趣，并被廣泛應(yīng)用于生物分子相互作用和活細(xì)胞活動(dòng)檢測(cè)。然而，這種高精密的光學(xué)測(cè)量手段對(duì)設(shè)備搭建、場(chǎng)地尺寸及測(cè)試環(huán)境要求很高，極大地限制了它在多場(chǎng)景、復(fù)雜環(huán)境下的推廣應(yīng)用。

據(jù)麥姆斯咨詢(xún)報(bào)道，香港大學(xué)電機(jī)與電子工程系褚智勤教授與南方科技大學(xué)深港微電子系李攜曦教授、香港大學(xué)機(jī)械工程系林原教授針對(duì)上述問(wèn)題合作開(kāi)發(fā)了一種基于GaN光學(xué)芯片的高度集成、微型化、低成本光學(xué)顯微傳感系統(tǒng)，它能夠?qū)崟r(shí)定量芯片表面細(xì)胞活動(dòng)引起的折射率變化并對(duì)細(xì)胞形貌進(jìn)行在線成像，實(shí)現(xiàn)了在空間狹小的高濕度細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)無(wú)標(biāo)記細(xì)胞活動(dòng)的監(jiān)測(cè)與分析。相關(guān)結(jié)果現(xiàn)以論文形式發(fā)表在《Advanced Science》上。

該系統(tǒng)核心是基于單片設(shè)計(jì)的“發(fā)光二極管-光電探測(cè)器（LED-PD）”光電集成器件。在設(shè)計(jì)上，創(chuàng)新性地采用了垂直堆疊的分布式布拉格反射鏡（DBR），能夠有效提高芯片的發(fā)光收集效率，并通過(guò)芯片具有的片上光電探測(cè)能力，實(shí)時(shí)讀取芯片表面集群細(xì)胞活動(dòng)引起的折射率變化。此外，通過(guò)集成一個(gè)微型微分干涉顯微鏡，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞形貌和運(yùn)動(dòng)的在線追蹤。最終，系統(tǒng)結(jié)合對(duì)細(xì)胞的實(shí)時(shí)折射率和細(xì)胞形態(tài)的分析，能夠定量識(shí)別分析細(xì)胞的沉降、黏附、伸展、收縮等行為，并可應(yīng)用于藥物活性分析篩選和免疫細(xì)胞分化進(jìn)程的實(shí)時(shí)定量追蹤。

基于GaN光學(xué)芯片的生物顯微傳感系統(tǒng)工作原理

與主流的復(fù)雜光學(xué)活細(xì)胞生物傳感技術(shù)（如 SPR 和 RWG）相比，基于GaN光學(xué)芯片的生物顯微傳感系統(tǒng)，極大地降低了生物傳感器的設(shè)計(jì)、制造和實(shí)際使用中的技術(shù)門(mén)檻。具體來(lái)說(shuō)，采用單片策略將InGaN/GaN光電發(fā)射器和光電探測(cè)器集成在同一芯片上，從而避免了使用昂貴的光譜分析儀和其他光學(xué)設(shè)備。此外，由于其具有微型尺寸，且對(duì)傳感裝置的要求較低，該芯片可以很容易地與其他器件集成，并應(yīng)用于一些特殊環(huán)境，如與顯微鏡集成、可穿戴設(shè)備中的快速檢測(cè)或在高濕度的狹小空間（如細(xì)胞培養(yǎng)箱）內(nèi)工作。

但是此系統(tǒng)也存在一定的缺陷，使其離實(shí)際應(yīng)用和量產(chǎn)還存在一定的距離。首先，其加載樣本的數(shù)量有限。由于處在開(kāi)發(fā)的初期，芯片在設(shè)計(jì)上只有一個(gè)傳感單元，每次只能在線進(jìn)行一次測(cè)試和觀察。目前，褚智勤教授團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)一種傳感器陣列，該陣列允許所需數(shù)量或尺寸的傳感模塊組裝在一個(gè)芯片上，從而使系統(tǒng)能夠在不久的將來(lái)具備高通量單細(xì)胞分析的功能。另一個(gè)缺陷是成像系統(tǒng)的質(zhì)量，這可以通過(guò)更靈敏的相機(jī)傳感器來(lái)改善，從而能夠捕捉到更多的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)細(xì)節(jié)。

假設(shè)可以克服這些缺陷，基于GaN光學(xué)芯片的生物顯微傳感系統(tǒng)作為一種無(wú)標(biāo)記監(jiān)測(cè)與分析活細(xì)胞活動(dòng)的工具具有相當(dāng)大的潛力，它超越了傳統(tǒng)“光子芯片”和“顯微鏡”監(jiān)測(cè)過(guò)程的界限。新的“chipscope”集成了更多功能，從定性和定量?jī)蓚€(gè)方面高度豐富了數(shù)據(jù)輸出。特別是，它們的易加工和極低的制造成本（單價(jià)低于10美分）特性使它們具有良好的實(shí)用性和市場(chǎng)潛力，是生物傳感器發(fā)展中一個(gè)重要而令人興奮的進(jìn)步。

作者：永侯，吉祥經(jīng)，羅玉夢(mèng)，馮旭，謝文艷，馬林杰，夏興宇，強(qiáng)偉，袁琳，葵黑里，褚志勤