分享一種新穎但簡(jiǎn)單的高密度平面外微針陣列制造方法

微型針頭陣列可以輸送藥物，而不會(huì)引起疼痛，這是因?yàn)槲⑨樋梢栽谟邢薜拇┩干疃认碌竭_(dá)表皮層，而不會(huì)刺激與疼痛和組織損傷相關(guān)的真皮層。因此，各種形狀的微針已被用于多種藥物的經(jīng)皮遞送，甚至包括重組COVID-19疫苗。微針應(yīng)用范圍廣，如血管、囊泡、角膜、心臟和植物。此外，微針結(jié)構(gòu)已廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)工程領(lǐng)域。

近期，韓國(guó)科學(xué)技術(shù)研究院Maesoon Im團(tuán)隊(duì)在Nano-Micro Letters期刊上發(fā)表題為“Fabrication of High-Density Out-of-Plane Microneedle Arrays with Various Heights and Diverse Cross-Sectional Shapes”的論文，報(bào)告了一種新穎但簡(jiǎn)單的高密度平面外微針陣列制造方法，該陣列可以具有任意高度和不同的橫截面形狀，具體取決于光掩模圖案設(shè)計(jì)。通過(guò)優(yōu)化制造工藝可以進(jìn)一步提高密度和縱橫比。

此外，微針的最終橫截面形狀由第一次深反應(yīng)離子刻蝕（DRIE）中要蝕刻的區(qū)域的形狀和分布控制，并且可以通過(guò)簡(jiǎn)單地修改光掩模設(shè)計(jì)來(lái)進(jìn)一步改變。通過(guò)使用瓊脂糖凝膠和小鼠大腦對(duì)微針進(jìn)行插入測(cè)試，制造的微針陣列每根微針僅需172μN(yùn)即可穿透小鼠大腦。為了證明藥物輸送應(yīng)用的可行性，研究人員還使用成型工藝實(shí)施了絲微針陣列。該研究的制造方法有望廣泛適用于制造用于藥物輸送、神經(jīng)修復(fù)裝置等的微針結(jié)構(gòu)。

研究人員首先利用各向異性蝕刻工藝創(chuàng)建了微孔（圖1）和微針（圖2）結(jié)構(gòu)并進(jìn)行了表征。圖2顯示了硅結(jié)構(gòu)隨著各向同性蝕刻的進(jìn)行而逐漸變化，最終變成鋒利的微針。由于增強(qiáng)的橫向蝕刻，各向同性蝕刻的早期階段加寬了微孔。當(dāng)相鄰的加寬微孔相互接觸時(shí)，這些界面區(qū)域被進(jìn)一步垂直蝕刻以形成橋谷。隨著各向同性蝕刻的繼續(xù)，橋谷的高度降低，微針的鈍尖變尖。

圖1 各向異性蝕刻（第一次DRIE）工藝創(chuàng)建的微孔結(jié)構(gòu)表征。

圖2 各向同性蝕刻（第二次DRIE）過(guò)程中的Si幾何形狀的示意圖和SEM圖像以銳化微針。

研究顯示，連續(xù)的各向同性蝕刻導(dǎo)致微針更短，從而降低了它們的縱橫比。增加微孔的直徑可以提高縱橫比，但會(huì)使間距變大，從而降低微針陣列的密度。為了實(shí)現(xiàn)微針的高縱橫比和高密度，研究人員設(shè)計(jì)了一種啞鈴形微孔光掩模圖案。

圖3 使用啞鈴孔光掩模圖案制造高縱橫比微針。

在神經(jīng)工程應(yīng)用中，不同高度(或長(zhǎng)度)的平面外微針整體結(jié)合起來(lái)一直是個(gè)挑戰(zhàn)。為了覆蓋3D神經(jīng)組織(如皮層、視網(wǎng)膜和神經(jīng)纖維)中的可變穿透深度，有必要以精確設(shè)計(jì)的方式將不同高度的微針集成在一起。

圖4 在單個(gè)晶片上以各種高度分布制造微針。

微針陣列的另一個(gè)重要設(shè)計(jì)特征是密度。作為一種穿透性神經(jīng)接口，更高密度的微針將單獨(dú)進(jìn)入密集的神經(jīng)元或神經(jīng)纖維，從而對(duì)復(fù)雜空間神經(jīng)相互作用的機(jī)制進(jìn)行更復(fù)雜的研究。為了探索這種高密度是否可以實(shí)現(xiàn)，設(shè)計(jì)了具有三種不同微孔直徑和間隙組合的啞鈴孔陣列。

圖5 使用啞鈴井模式的高密度微針陣列。

為了評(píng)估制造的鋒利微針實(shí)際使用的可行性，研究人員測(cè)量了將微針插入組織模型和小鼠大腦所需的力。

圖6 將制造的微針陣列插入模擬腦組織的瓊脂糖凝膠中進(jìn)行。

圖7 將制造的微針陣列插入小鼠大腦的測(cè)試。

由于微針的形狀與施加于皮膚或腦組織的應(yīng)力直接相關(guān)，因此各種類型的微針的開(kāi)發(fā)將拓寬研究人員對(duì)作為科學(xué)工具的穿透力學(xué)的理解。通過(guò)優(yōu)化的橫截面形狀，可以最大限度地減少與皮膚的接觸面積，從而降低穿刺阻力并更容易插入。本文探討了是否可以通過(guò)光掩模圖案改變微針的橫截面形狀。為了實(shí)現(xiàn)微針陣列的各種橫截面形狀，研究人員測(cè)試了八種不同的光掩模設(shè)計(jì)，它們具有不同的微孔開(kāi)口圖案及其空間分布。

圖8 通過(guò)各種光掩模設(shè)計(jì)制造具有不同橫截面形狀的微針。

為了證明有可能用作藥物輸送平臺(tái)或可生物降解的微針貼片，探索了硅微針陣列是否可以使用成型工藝擴(kuò)展到其他聚合物材料。傳遞模塑工藝可適用于其他類型的可生物降解和生物相容性材料。此外，微針的進(jìn)一步高度調(diào)制有望通過(guò)無(wú)痛穿透角質(zhì)層更有效地將藥物輸送到表皮或真皮上層。

圖9 通過(guò)傳遞模塑技術(shù)制造絲綢微針。

綜上所述，研究人員通過(guò)使用單個(gè)光刻和兩個(gè)后續(xù)DRIE工藝來(lái)制備具有各種橫截面形狀和不規(guī)則高度分布的硅微針陣列。光刻后的第一個(gè)高度各向異性的DRIE步驟在硅晶片中創(chuàng)建了微孔作為陣列。在第二個(gè)DRIE步驟中，隨后進(jìn)行更多的各向同性蝕刻分離和銳化微針。通過(guò)優(yōu)化制造工藝可以進(jìn)一步提高密度和縱橫比。此外，微針的最終橫截面形狀由第一次DRIE中要蝕刻的區(qū)域的形狀和分布控制，并且可以通過(guò)簡(jiǎn)單地修改光掩模設(shè)計(jì)來(lái)進(jìn)一步改變。通過(guò)使用瓊脂糖凝膠和小鼠大腦對(duì)微針進(jìn)行插入測(cè)試，制造的微針陣列每根微針僅需172μN(yùn)即可穿透小鼠大腦?？偠灾?，研究人員的新制造方法可以促進(jìn)用于各種應(yīng)用的微針陣列的制造，包括藥物輸送、神經(jīng)生理學(xué)/神經(jīng)修復(fù)研究等。使用成熟的半導(dǎo)體制造工藝有望在大面積上制造微針。

審核編輯：劉清