什么是芯片上的器官？

一、體外細(xì)胞培養(yǎng)

體外細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)對(duì)現(xiàn)代研究、臨床研究和藥物開發(fā)至關(guān)重要。一個(gè)多世紀(jì)以來，培養(yǎng)皿一直是體外細(xì)胞培養(yǎng)的基石。這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)明者朱利葉斯·理查德·佩特里打算將其用于微生物培養(yǎng)。時(shí)間證明了它在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛性與有用性。一個(gè)多世紀(jì)以來，這些器件已經(jīng)被制作成了大量的材料設(shè)備，并成為了生物學(xué)領(lǐng)域的突破性研究。

然而，隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)皿并不能完全還原體內(nèi)生物的真實(shí)情況。換句話說，培養(yǎng)皿無法重現(xiàn)體內(nèi)細(xì)胞的生理環(huán)境。

當(dāng)在塑料或玻璃板上培養(yǎng)細(xì)胞時(shí)，我們忽略了體內(nèi)細(xì)胞微環(huán)境所帶來的諸多刺激，而這些刺激卻極大地影響著細(xì)胞在人體內(nèi)的行為與作用。西班牙哲學(xué)家奧爾特加·加塞特曾說過：“我是我自己和我周圍的環(huán)境”。無獨(dú)有偶，細(xì)胞生物學(xué)同樣認(rèn)為，“細(xì)胞就是它們自己和它們的微環(huán)境”。如果不能正確地重建這種微環(huán)境，我們?cè)谘芯繒r(shí)，將完全歪曲體內(nèi)細(xì)胞的整體行為。

這一思路使全球的工程師和生物學(xué)家開始致力于開發(fā)新一代細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)，以滿足再現(xiàn)細(xì)胞微環(huán)境這尚未實(shí)現(xiàn)的需求。在這些新的細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)中，其中最有前途的是微流控設(shè)備。

二、微流體學(xué)

微流體學(xué)是一門研究微尺度流體操作的科學(xué)，其方法是將流體流動(dòng)限制在10^{-6}-10^{-3}m尺寸的通道中。這些應(yīng)用于細(xì)胞培養(yǎng)的平臺(tái)被稱為“芯片上的器官”，允許細(xì)胞接受類似體內(nèi)的機(jī)械、電氣和化學(xué)刺激。

Beonchip則致力于這些平臺(tái)的設(shè)計(jì)、開發(fā)和商業(yè)化。我們多元化的學(xué)科團(tuán)隊(duì)，其中包括生物學(xué)家、工程師和物理學(xué)家，每天都致力于開發(fā)新的細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)和模型，以充分還原生物生命過程，并產(chǎn)生比經(jīng)典體外模型更可靠的結(jié)果。我們的最終目標(biāo)是通過新一代藥物研發(fā)體外平臺(tái)的創(chuàng)建和新臨床生物標(biāo)志物的鑒定，減少藥物研發(fā)和毒性試驗(yàn)中對(duì)動(dòng)物的使用，并加快疫苗研發(fā)進(jìn)程。此外，減少動(dòng)物研究而支持體外研究可以節(jié)省研究人員和制藥公司研發(fā)的時(shí)間和成本。

三、芯片上器官技術(shù)如何再現(xiàn)人體的生理環(huán)境？

首先，在流體通道中使用微通道和分隔室，可以使相關(guān)物質(zhì)和特定蛋白質(zhì)有組織地進(jìn)行沉積，從而模擬出細(xì)胞外基質(zhì)。這使得細(xì)胞能夠像在體內(nèi)一樣進(jìn)行粘附和相互作用。

其次，我們所研究的特定組織將連接一個(gè)介質(zhì)流，這個(gè)介質(zhì)流類似于流經(jīng)毛細(xì)血管的血流，可以灌溉生物組織。這種流動(dòng)會(huì)對(duì)特定組織產(chǎn)生物理壓力（剪切應(yīng)力），進(jìn)而直接影響細(xì)胞的表達(dá)形態(tài)。

此外，這種流動(dòng)也會(huì)由于氧氣和營養(yǎng)梯度的產(chǎn)生間接導(dǎo)致細(xì)胞遷移與分化。芯片上器官技術(shù)的最大優(yōu)勢(shì)之一是可以通過添加藥物、免疫系統(tǒng)細(xì)胞、病毒、細(xì)菌等其他微生物，將微生物組復(fù)制到芯片灌注的介質(zhì)中。

因此，將不同類型的細(xì)胞組合在一個(gè)類似體內(nèi)的結(jié)構(gòu)中，并引入這個(gè)組織在體內(nèi)所受到的所有物理和化學(xué)刺激，我們就可以重建器官或組織的一部分，來構(gòu)建一個(gè)功能單元。

這些功能單元可以相互連接來模擬出體內(nèi)不同器官的串?dāng)_，因此可以研究這個(gè)相互連接的系統(tǒng)里所產(chǎn)生的各種復(fù)雜生化反應(yīng)，這個(gè)概念則被稱為體芯片。值得一提的是，美國懷斯研究所的研究人員開發(fā)了這項(xiàng)技術(shù)的一個(gè)例子，他們將芯片上的腸道與肝臟和腎臟連接起來，以評(píng)估口服某個(gè)藥物的效果。在腸壁吸收后，該藥物通過模擬的循環(huán)系統(tǒng)被運(yùn)輸?shù)礁闻K進(jìn)行代謝，最后到達(dá)腎臟排出體外。

從長遠(yuǎn)來看，這項(xiàng)技術(shù)將用于個(gè)性化醫(yī)療服務(wù)。即從患者身上提取出細(xì)胞并培養(yǎng)在芯片中，在體外復(fù)制患者的疾病。這種復(fù)制品將允許醫(yī)生和生物學(xué)家測(cè)試不同的藥物和治療方法，以觀察哪種療法最適合不同的病人。

我們?cè)贐eonchip的目標(biāo)是隨著芯片器官技術(shù)的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)本文提到的所有目標(biāo)，在我們內(nèi)部研發(fā)團(tuán)隊(duì)的幫助下，密切幫助我們的客戶采用新一代細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)。我們將繼續(xù)致力于開發(fā)這些創(chuàng)新平臺(tái)，為更高效、更具倫理道德的生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域鋪平道路。

四、微流控設(shè)備-芯片上皮膚模型示意圖

上圖顯示了如何在微流控設(shè)備中重建芯片上皮膚模型的示例。該裝置可以通過多孔膜將培養(yǎng)井與微流控通道連接起來，從而研究復(fù)雜的培養(yǎng)結(jié)構(gòu)。在這個(gè)裝置中，可以重建灌溉皮膚組織的血管，覆蓋分離通道的膜，并與內(nèi)皮細(xì)胞很好地進(jìn)行結(jié)合。真皮主要由膠原和成纖維細(xì)胞組成，利用水凝膠中成纖維細(xì)胞的三維培養(yǎng)進(jìn)行模擬。在水凝膠聚合后，我們可以在氣液界面培養(yǎng)一層角化細(xì)胞。這種培養(yǎng)條件有利于不同層系的外延生長。

參考文獻(xiàn)：

1. Herland, A. et al. Quantitative prediction of human pharmacokinetic responses to drugs via fluidically coupled vascularized organ chips. Biomed. Eng. 4, 421–436 (2020).

2. Altas de histología. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. http://wzar.unizar.es/acad/histologia/

審核編輯 黃昊宇