重建微腫瘤生態(tài)位的現(xiàn)實模型

前言

癌癥目前仍然是全世界人類死亡的主要原因之一，約六分之一的死亡由癌癥所引起。據(jù)GLOBOCAN稱，每年癌癥病例數(shù)都在持續(xù)上升，預(yù)計到2040年將增至約3020萬例。

重現(xiàn)體內(nèi)腫瘤生態(tài)位的困難

長期以來，重建微腫瘤生態(tài)位的現(xiàn)實模型一直是科學(xué)界面臨的巨大挑戰(zhàn)。內(nèi)部異質(zhì)性（即癌細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管細(xì)胞）、其他化合物（細(xì)胞因子與生長因子）和腫瘤的三維性影響了我們對腫瘤生態(tài)位的理解并阻礙了我們對其在體外進(jìn)行相關(guān)復(fù)制。

目前，只有不到10%的已臨床試驗的抗癌藥物進(jìn)入市場，而大多數(shù)抗癌藥物即便已經(jīng)在臨床前試驗中取得了積極結(jié)果，但是還是在臨床開發(fā)的最后階段以失敗而告終。這些事實表明，目前的模型無法再現(xiàn)體內(nèi)腫瘤生態(tài)位。

傳統(tǒng)的二維模型為研究腫瘤生物學(xué)提供了一個簡單而經(jīng)濟(jì)的工具。然而，它們卻缺乏模擬體內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境所需的必要特征 ，如細(xì)胞與細(xì)胞之間以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用（分化、增殖、形態(tài)、基因表達(dá)和其它功能），這些作用在二維模型中會發(fā)生改變 。

為了克服這些局限性，人們發(fā)明了更為復(fù)雜的方法，如具有類器官的三維模型（在表示活體組織空間的同時，也滿足了其化學(xué)復(fù)雜性的要求）。

盡管如此，目前仍有許多困難需要解決：一方面，類器官的形狀和大小是高度可變的，且被捕獲的細(xì)胞很難用顯微鏡技術(shù)進(jìn)行量化和可視化。而另一方面的缺陷則是二維模型中缺乏人體組織細(xì)胞中常常接觸到的信號和流體 。

體內(nèi)腫瘤生態(tài)位的模擬-微流控技術(shù)

微流控芯片上的器官模型能夠更好地模擬整個活體器官和實體腫瘤的微觀結(jié)構(gòu)、動態(tài)力學(xué)性能和生化功能，并且能夠連續(xù)不斷地為其提供營養(yǎng)物質(zhì)和藥物化合物 。此外，由于其尺寸小以及對藥劑的消耗較低，故其適合于高通量篩選。

目前使用的芯片器官設(shè)備涵蓋了癌癥領(lǐng)域的許多分支。除了模擬腫瘤微環(huán)境及其特征區(qū)域外，它也重現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲、轉(zhuǎn)移模型、血管化和外滲、腫瘤微環(huán)境再造、免疫腫瘤學(xué)研究、藥物篩選等。

了解癌細(xì)胞的遷移與轉(zhuǎn)移，將有助于我們對腫瘤治療策略產(chǎn)生新的認(rèn)識，并根據(jù)腫瘤細(xì)胞遷移表型進(jìn)行相關(guān)個性化診斷。該領(lǐng)域的最新發(fā)展讓研究人員不僅能夠生成一個更精細(xì)的模型來使得細(xì)胞在三維空間進(jìn)行遷移，而且能夠?qū)w移表型進(jìn)行單細(xì)胞排序與分析。

此外，腫瘤微環(huán)境的建模也是研究最頻繁的應(yīng)用之一。在腫瘤微環(huán)境中，芯片模型有助于了解腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的激活以及它們增強腫瘤侵襲力的路徑 。而使用微流控技術(shù)的另一個巨大優(yōu)勢則來自于為腫瘤和免疫細(xì)胞之間的相互作用提供了見解的腫瘤免疫研究 。

微流控技術(shù)在精確模擬腫瘤環(huán)境方面的重要性日益提高，并通過相關(guān)模型的成功研究縮小了先前體內(nèi)與體外研究的差距，從而使個性化的醫(yī)學(xué)應(yīng)用更接近實踐。

上圖顯示的是Beonchip公司制造的BE-Transflow裝置。它由一個中央腔室組成，腫瘤細(xì)胞在3D基質(zhì)中培養(yǎng)形成一個腫瘤樣結(jié)構(gòu)，中央壞死核心（紅細(xì)胞）被饑餓區(qū)域（橙色）和存活細(xì)胞外部區(qū)域（綠色細(xì)胞）包圍。中央腔室與兩個側(cè)面通道接觸，用于模擬血管，以向腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)。