基于更緊湊的系統(tǒng)打造“芯片上的患者”

長期以來，如何預(yù)測候選藥物的安全性與有效性是一項艱巨的挑戰(zhàn)。當前的大部分人工智能（AI）制藥公司能夠利用來自于基因組學(xué)、小鼠體內(nèi)的臨床前數(shù)據(jù)，然而這些數(shù)據(jù)對于預(yù)測臨床試驗階段的幫助卻十分有限。

相關(guān)研究表明，即便是具有競爭力的臨床前數(shù)據(jù)作為支持，仍有89%的藥物在臨床試驗過程中失敗?？梢哉f，難以在人體中重現(xiàn)臨床前數(shù)據(jù)成為了藥物研究與轉(zhuǎn)化進程中無法規(guī)避的困境。

近年來，基于微流控芯片技術(shù)的人體器官仿生技術(shù)——器官芯片（Organ-on-a-chip）逐漸興起，這種芯片能夠在體外模擬人體組織器官的結(jié)構(gòu)功能以及器官之間的聯(lián)通，從而取代小鼠、猴子等模式動物在藥物研發(fā)的臨床前階段中所扮演的受試者角色。

在此基礎(chǔ)上，位于以色列特拉維夫與波士頓的生物技術(shù)公司Quris將AI技術(shù)與多器官芯片“Patient-on-a-Chip”技術(shù)相結(jié)合，以此完成自動化和高通量的藥物測試。通過該技術(shù)平臺，人工智能算法能夠接收來自芯片上的大量數(shù)據(jù)從而完成算法訓(xùn)練，繼而用于預(yù)測一種藥物是否能夠在人體內(nèi)安全并且有效治療疾病。

目前，該公司的科學(xué)顧問委員會成員包括了Moderna聯(lián)合創(chuàng)始人Robert Langer，以及2004年諾貝爾化學(xué)獎獲得者Aaron Ciechanover博士等知名科學(xué)家。

此前，Ciechanover博士在一份聲明中表示：“簡而言之，我們不是老鼠。在動物試驗中行之有效的方法并不能說明其對于人類有效?！?/p>

基于更緊湊的系統(tǒng)打造“芯片上的患者”

器官芯片不僅僅是簡單地將干細胞生長的人體組織放置于一塊芯片中，事實上，它能夠允許空氣和血液流過微小的分層通道，從而模仿真實的人體環(huán)境。

不同類型和區(qū)域的器官芯片擁有不同的活動機制與生理功能，據(jù)哈佛大學(xué)Wyss仿生工程研究所的創(chuàng)始主任Donald E. Ingber博士介紹，“某些組織可以通過芯片內(nèi)的機制進行擴張和收縮，以模擬肺或腸的運動。有些可以容納免疫細胞，甚至可以包含一個活的微生物組——能夠幫助消化食物并避免疾病侵害的細菌生態(tài)系統(tǒng)?！?/p>

早在2010年，Ingber的實驗室便率先推出了肺器官芯片；到了2020年，該研究所的研究人員將十余種器官芯片結(jié)合在一起，從而形成了一個完整的“人體”或“患者”系統(tǒng)Interrogator，其能夠在3周內(nèi)維持正常功能。

簡單來說，多器官芯片“Patient-on-a-Chip”是將不同種類的器官芯片連接在一起，并讓流體在各個芯片之間毫無阻礙的流動，也稱為微生理系統(tǒng)。其優(yōu)勢之一在于，這些芯片中包含由干細胞分化的活的人體組織，因此基于其進行實驗?zāi)軌虼龠M與人類相關(guān)的試驗進展，而不再需要動物試驗。

長期以來，在小鼠、猴子等哺乳動物身上開展試驗是各類藥物與療法轉(zhuǎn)化路上的巨大“絆腳石”。一方面，高昂的動物研究費用導(dǎo)致大部分試驗在樣本數(shù)量上捉襟見肘；另一方面，大鼠等模式動物的生理機制仍與人類存在較大差距，這就導(dǎo)致無論是對于人體的生理機制研究亦或是藥物轉(zhuǎn)化，大部分研究紛紛倒在了從模式動物走向臨床階段的彎道上。

“隨著干細胞技術(shù)的飛速發(fā)展，以此為基礎(chǔ)的器官芯片的制備也變得更加容易，且價格相對低廉”，Quris的首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Isaac Bentwich博士表示，為促進該技術(shù)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化工作，Quris已與干細胞自動化領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者——紐約干細胞基金會形成了獨家合作。

另一方面，將AI技術(shù)集成到器官芯片系統(tǒng)中將更有利于促進藥物開發(fā)，這一工作方向受到了包括Ingber在內(nèi)的研究人員的支持，但長期以來進展十分緩慢。“將先進的計算技術(shù)應(yīng)用于多器官芯片，這是一件非常非常復(fù)雜的事情，”Ingber此前說到。

其中一個挑戰(zhàn)在于芯片本身的設(shè)計。為了將AI應(yīng)用于芯片數(shù)據(jù)，Quris的科學(xué)家開發(fā)了更緊湊、更具成本效益的集成系統(tǒng)，能夠在一次運行中完成數(shù)千次測試。

據(jù)Bentwich介紹，人工智能算法的好壞取決于輸入的信息，因此Quris開發(fā)的系統(tǒng)將需要大量高質(zhì)量數(shù)據(jù)，以揭示不同藥物如何與芯片中的各種組織相互作用。

表面上看，該多器官芯片系統(tǒng)是將不同器官芯片按順序集成在另一個芯片上，但值得關(guān)注的是，Quris的芯片比現(xiàn)有尺寸小10到100倍，僅在一個芯片上就可以容納多達100名“患者”。在此之后，下一代納米傳感器則用于連續(xù)監(jiān)測每個微型器官對于藥物的反應(yīng)。

這種容納大規(guī)模組織細胞的芯片能夠生成足夠的數(shù)據(jù)，從而訓(xùn)練人工智能算法并預(yù)測藥物的安全性。當前，其AI技術(shù)平臺已有18項已獲授權(quán)和正在申請的專利。

“在參加比賽之前挑選獲勝的馬匹”

自多器官芯片技術(shù)問世之初，Bentwich便意識到了它的潛力：“它不僅僅是老鼠的替代品，它是一種（相對）便宜的方法。而且無需人類參與即可進行有限的人體測試，也沒有老鼠導(dǎo)致的不確定性。”

可想而知，藥物開發(fā)的最大風險即在于已經(jīng)獲得了一種新的治療方法，但最終卻不能安全地在人類身上發(fā)揮作用。巨大的早期研發(fā)投入使得大部分失敗藥物的沉沒成本都過于沉重。

“假設(shè)你是一家制藥公司，你是否想等到即將進行臨床測試時，才能確定一種在紙上看起來不錯的分子是否真的有效？基因組學(xué)研究不會對老鼠實驗有所幫助，而多器官芯片卻可以讓你在參加比賽之前挑選獲勝的馬匹?！盉entwich對此談到。

目前，Quris正在利用新型的自動化、高通量系統(tǒng)，在小型的患者芯片上測試已知的安全和不安全藥物，通過生成、分類測試數(shù)據(jù)并且重復(fù)訓(xùn)練，從而實現(xiàn)并更新能夠預(yù)測臨床安全性和有效性的機器學(xué)習(xí)算法。

去年10月，Quris順利籌集了900萬美元的種子輪融資，今年2月，該輪融資總額已增長至2800萬美元。憑借新的資金，該公司已經(jīng)開始測試前十萬個初始藥物來訓(xùn)練人工智能，并建立了首個針對脆性X綜合征的藥物管道。據(jù)悉，脆性X綜合征是最常見的自閉癥和智力障礙的遺傳原因，該公司表示其臨床試驗定于2022年進行。

今年2月，Quris與生物科技巨頭德國默克公司簽署了一項協(xié)議，允許德國默克公司評估Quris的藥物安全預(yù)測平臺，將其與傳統(tǒng)的體外和體內(nèi)方法進行比較。

“制藥行業(yè)正在實現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)代化，人工智能的創(chuàng)新具有重大的前景，”Quris科學(xué)顧問委員會成員、Moderna的聯(lián)合創(chuàng)始人兼麻省理工學(xué)院教授Robert Langer博士指出。“隨著Quris擴大與制藥公司的合作，這有望帶來新的方法來尋找新的藥物，從而在未來幾年安全地滿足患者的需求?！?/p>

2020年，一項發(fā)表于The Journal of the American Medical Association的研究顯示，在2009年至2018年間將一個新藥推向市場的研發(fā)投資約為13億美元。而在Bentwich看來，任何一項失敗的藥物成本最終同樣將被推向消費者。一旦有成功藥品進入市場，其高昂的價格中同時包括那些失敗品的研發(fā)費用。

而現(xiàn)在，有效提升制藥成功率將意味著制藥公司可以節(jié)省大量資金。盡管，這些“優(yōu)惠”是否會轉(zhuǎn)嫁給消費者尚不清楚，但降低開發(fā)成本可能會為罕見疾病的新療法和新抗生素打開大門。Bentwich表示，“大多數(shù)制藥公司會忽視這些領(lǐng)域，因為巨大的開發(fā)成本超過了它們有限的適銷性。”

截至目前，全球范圍內(nèi)的器官芯片產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用還處于早期階段，現(xiàn)在采用的器官芯片復(fù)雜程度各異，仿真度仍有上升空間。相比之下，歐美器官芯片公司起步較早，轉(zhuǎn)化落地已初具規(guī)模，我國的器官芯片行業(yè)仍在初期。但總體而言，器官芯片技術(shù)尚未廣泛取代動物試驗。

例如，Ingber創(chuàng)立的生物技術(shù)公司Emulate， Inc.目前已向19家頂級制藥公司出售器官芯片。盡管在節(jié)約成本方面有巨大潛力，但顯而易見的是，讓制藥公司放棄已建立的藥物測試流程并探索新的方法，這一進程不會迅速實現(xiàn)。

正如羅氏制藥相關(guān)負責人所說：“盡管已有十多年的歷史，但這仍然是一項新技術(shù)。我們還需要學(xué)習(xí)。” 不過，隨著直接比較動物和器官芯片測試的數(shù)據(jù)增多，制藥企業(yè)從模式動物走向芯片的過渡已經(jīng)逐漸開始。

此外，Ingber也坦誠表示，對于部分研究問題，當前的動物試驗可能仍然是最佳選擇?！袄缥覀兇竽X中的信號通路，對于當前的‘Patient-on-a-Chip’技術(shù)來說過于復(fù)雜。隨著芯片系統(tǒng)的技術(shù)進展，這種情況將可能發(fā)生變化?！?/p>