微針與微流控芯片的結合應用

微針因具有使用便捷、無痛等優(yōu)點，在取樣檢測、透皮給藥等生物醫(yī)學診斷領域得到了日益廣泛的應用。微流控芯片可對微量流體進行操控，具有試劑損耗少、檢測速度快、靈敏度高等優(yōu)點，在生化分析、環(huán)境科學等領域備受關注。早期，微流控芯片與微針的發(fā)展相對獨立；隨著微流控與微針在生物醫(yī)藥等領域的廣泛應用和3D打印等先進微加工方法的出現(xiàn)，近年來微針與微流控芯片呈現(xiàn)出越來越多的結合應用的趨勢，已初步應用于皮下取樣、藥物遞送等方面。

據麥姆斯咨詢報道，近期，北京化工大學研究人員在《分析化學評述與進展》期刊上發(fā)表論文，針對近年來微針與微流控芯片的結合應用進行了綜述，歸納總結了微流控芯片與微針結合應用的方法體系，對二者結合應用面臨的挑戰(zhàn)進行了討論，并對其發(fā)展趨勢進行了展望。

微針和微流控芯片的一體化制備

在結構和功能方面，微針和微流控芯片具有相似性，因而二者具有明顯的進行一體化制備的潛力。在硬件方面，微針和微流控芯片一體化制備有利于將二者優(yōu)勢結合起來，在醫(yī)療、生化分析等領域得到廣泛應用，實現(xiàn)精準、無痛的藥物遞送，以及生物樣本采集診斷等。表1歸納了目前已經實現(xiàn)的具有代表性的一體化制備方法。

表1 常見的一體化制備加工技術

微流控芯片的主要特點是利用微通道等結構實現(xiàn)對微量流體的控制，使流體按照設計的路徑流動，如在微針結構的制備成型過程中，同時將微流控芯片中常見的微通道結構嵌入到微針結構內，將微針采集的流體直接引入到微流控芯片內進行分析檢測，顯著提高了檢測效率和準確度。與之相反，也可將微流控芯片中的載藥流體定向輸運到與之相連的微針表面，實現(xiàn)藥物的遞送。如圖1所示，研究人員制備了帶有微流道結構的微針，這些微流道協(xié)助將藥物運輸到針尖，實現(xiàn)給藥的目的。

圖1 表面帶有微結構的微針：（A）單個微針從20°傾斜角度觀察；（B）單個微針俯視圖；（C）微針陣列從20°傾斜角度觀察；（D）微針陣列俯視圖。

除了在微針表面挖槽添加控制流體運動方向的微通道（開放流道）外，在微針針頭內部也可制備微通道（閉合流道），對流體進行主動操控，從而實現(xiàn)液體或藥物的精準遞送。如圖2所示，研究人員利用了雙光子激光系統(tǒng)，將微針系統(tǒng)和微流道相結合，制備了一種針頭內部含有微通道的微針陣列。通過該技術制備多用途的藥物注射和流體采樣系統(tǒng)，具有加工過程簡單、藥物輸送效率高、采樣速度快等優(yōu)勢。

圖2 結合雙光子系統(tǒng)的含有微通道的微針陣列

微針結構參與的微流控器件

在部分微流控芯片中，僅靠微通道自身的物理結構和表面親疏水特性不容易精準控制液滴的生成以及芯片內液滴的運動過程。因此，研究者嘗試將微針整合在微流控芯片中，以中空微針內的液體作為分散相，利用連續(xù)相對分散相流體的持續(xù)剪切作用產生微液滴，從而實現(xiàn)液滴的精準可控制備，以備后續(xù)的實驗檢測。如圖3A所示，研究人員對傳統(tǒng)的微流控芯片的幾何結構進行了修改，在流動的聚焦節(jié)點處插入一根微針，對分散相流體實現(xiàn)了三維流動聚焦的拉伸和斷裂，結果表明，此結構布置可在5~5μm范圍內靈活調控液滴直徑，并且實現(xiàn)了高通量穩(wěn)定的液滴生成。

在一些醫(yī)療和食品安全篩查檢測過程中，目前最先進的阻抗流式細胞術檢測方法是在微流體通道中嵌入電極，測量傳感區(qū)域細胞存在的電阻抗。然而，這種方法使用的電極昂貴且制造過程復雜，重復使用制備的電極還需要密集和繁瑣的清潔過程。為了簡化檢測過程，研究者采用在微流控芯片中嵌入微針結構的方法，將兩個微針放置在微通道內，用于細胞檢測和電測量。如圖3B所示，在PDMS基材的微流控芯片內，添加以鎢制的微針作為電極，使用后從微通道中移除也較為簡便，還可通過超聲清洗等簡單的清洗后重復使用。該裝置在細胞檢測傳感器的核心功能不受影響的基礎上，還具有成本低廉、制作簡便的優(yōu)點。

圖3 內置微針的微流控芯片：（A）內置微針在微流控芯片中參與液滴生成；（B）使用微針做電極的微流控芯片三維示意圖及感應區(qū)俯視圖。

微針與微流控芯片在多領域的結合應用

在傳統(tǒng)醫(yī)學領域中使用的皮下注射針，在注射或提取過程中會產生不可避免的疼痛，因此人們對于無痛注射的需求逐漸增高，微針因具有微創(chuàng)無痛的特點而得以快速發(fā)展。在現(xiàn)有的檢測分析方法中，結合微流控芯片的檢測技術更為精準便捷，復雜樣品的分析和處理過程可在一塊芯片上實現(xiàn)。因此，將微針和微流控芯片相結合，有助于實現(xiàn)一體化的樣品采樣與分析，具有效率高、成本低的特點。目前，兩者已經結合應用在皮下取樣、藥物輸運、細胞分析等方面。一些常見的應用如表2所示。

表2 微針和微流控常見的結合應用

血液和間質液采樣較多利用微針提取樣本，有研究人員提出了一種集成了微流控芯片的指紋微針陣列，并用于提取體液樣本。該裝置由手指壓力驅動，使用戶可簡單、快速、有效地收集自己的體液，而無需醫(yī)務人員的幫助。如圖4所示，手指按壓電源供電，并利用手指壓力引導流體從微針陣列到達儲層出口，與微流控芯片通道相連，完成取樣。該設計可用于微創(chuàng)個性化醫(yī)療設備，結合了微流控芯片的微針陣列整體使用聚合物等低成本材料制造，相比傳統(tǒng)醫(yī)療設備成本低廉且可實現(xiàn)用完即棄。

綜上所述，隨著微加工成型技術的發(fā)展以及近年來各種新材料的廣泛使用，微針與微流控芯片的結合應用不斷創(chuàng)新，由于結合了微針和微流控系統(tǒng)的雙重優(yōu)勢，在皮下取樣分析、藥物遞送、細胞檢測等領域得到了初步應用，不僅采樣或給藥過程無痛苦，微針和微流控結合芯片還可作為可穿戴式微傳感器實現(xiàn)實時監(jiān)測；此外，微針與微流控芯片的結合還降低了檢測成本，使得檢測過程更便捷、快速和準確。目前，微針和微流控芯片的結合應用還處于初級階段，未來還可從微針芯片材料的功能化、微針和微流控芯片的一體批量化成型技術、更精準可控的微針/微流控結合藥物給藥或體液采集技術、可植入式微流控微針一體化芯片等方向開展深入研究，并在生命體征檢測、腫瘤標志物、生物大分子檢測等領域加以應用。