基于P300的腦機接口技術(shù)在慢性意識障礙治療中的應用

慢性意識障礙

慢性意識障礙（DOC）是一種保持睡眠覺醒周期但對外界和自身無認知或很低的認知的狀態(tài)，一般認為腦損傷后數(shù)天或1個月后進入該狀態(tài)，包括植物狀態(tài)（VS）或無反應覺醒綜合征（UWS）和微意識狀態(tài)（MCS）。

VS或UWS（VS/UWS）有覺醒周期，對周圍環(huán)境及自身無認知；MCS對周圍環(huán)境及自身有微小的認知，但重復性差。目前臨床行為評估以昏迷恢復量表修改版（CRS-R）評分作為金標準，CRS-R量表包括六個子量表，包括聽覺、視覺、運動、言語、交流、喚醒度。雖然該量表從不同功能評估意識狀況，但此類患者受言語、運動等功能影響，對指令跟隨在行為上常常不能顯現(xiàn)，因此會存在不同程度的誤診。

臨床上意識障礙患者的行為評估受言語、認知、運動等功能障礙的影響，很難準確地進行。隨著科技的發(fā)展及跨學科合作，fMRI、PET-CT、基于腦電圖的事件誘發(fā)電位、腦機接口（BCI）等已廣泛應用于該領(lǐng)域。

因fMRI、PET-CT較昂貴、非床邊、重復性差，而神經(jīng)電生理檢查可床邊操作、便攜、可重復性高，臨床很多研究采用神經(jīng)電生理檢查作為檢測意識的方法。近十年腦機接口是一個比較前沿的方法，其是不依賴神經(jīng)肌肉，通過腦電可控制外周機械的技術(shù)；在醫(yī)學領(lǐng)域，過去在癱瘓患者中應用較多，近幾年在意識障礙中的研究逐漸增多。通過腦電反應可分析DOC患者是否存在隱匿性的指令跟隨能力，并可在線反饋形成通信功能，從而判斷患者的意識狀態(tài)。

慢性意識障礙

慢性意識障礙（DOC）是一種保持睡眠覺醒周期但對外界和自身無認知或很低的認知的狀態(tài)，一般認為腦損傷后數(shù)天或1個月后進入該狀態(tài)，包括植物狀態(tài)（VS）或無反應覺醒綜合征（UWS）和微意識狀態(tài)（MCS）。

VS或UWS（VS/UWS）有覺醒周期，對周圍環(huán)境及自身無認知；MCS對周圍環(huán)境及自身有微小的認知，但重復性差。目前臨床行為評估以昏迷恢復量表修改版（CRS-R）評分作為金標準，CRS-R量表包括六個子量表，包括聽覺、視覺、運動、言語、交流、喚醒度。雖然該量表從不同功能評估意識狀況，但此類患者受言語、運動等功能影響，對指令跟隨在行為上常常不能顯現(xiàn)，因此會存在不同程度的誤診。

臨床上意識障礙患者的行為評估受言語、認知、運動等功能障礙的影響，很難準確地進行。隨著科技的發(fā)展及跨學科合作，fMRI、PET-CT、基于腦電圖的事件誘發(fā)電位、腦機接口（BCI）等已廣泛應用于該領(lǐng)域。

因fMRI、PET-CT較昂貴、非床邊、重復性差，而神經(jīng)電生理檢查可床邊操作、便攜、可重復性高，臨床很多研究采用神經(jīng)電生理檢查作為檢測意識的方法。近十年腦機接口是一個比較前沿的方法，其是不依賴神經(jīng)肌肉，通過腦電可控制外周機械的技術(shù)；在醫(yī)學領(lǐng)域，過去在癱瘓患者中應用較多，近幾年在意識障礙中的研究逐漸增多。通過腦電反應可分析DOC患者是否存在隱匿性的指令跟隨能力，并可在線反饋形成通信功能，從而判斷患者的意識狀態(tài)。

神經(jīng)電生理檢查

腦電圖

腦電圖與腦生物代謝密切相關(guān)，反映的是大腦皮質(zhì)的生物電活動，可直接反映腦功能。在臨床使用廣泛，從最初的腦電圖分級到腦電圖定量分析，有大量的研究表明腦電圖可以評估腦功能及預測預后，甚至腦電圖作為基礎貫穿于所有的腦電活動檢測中。例如，腦電圖分級認為級別越高者的預后越差，建立在計算方法上的有熵、近熵值等方法也可以評估。

體感誘發(fā)電位（SEP）

SEP檢查較腦電圖檢查因不受意識、睡眠、藥物影響，有一定優(yōu)勢。美國神經(jīng)病學院已經(jīng)把SEP作為非創(chuàng)傷性意識障礙患者預后評估的一種方法。SSEP一般采用N20潛伏期來預測意識恢復的幾率，SEP主要評估指標是N20存在與否以及潛伏期；N20存在一般預后較好，N20缺失提示預后不良，一般多用于急性期意識預測。

事件相關(guān)誘發(fā)電位

意識障礙患者因保留丘腦皮層反饋連接，殘余的皮層可處理信息，甚至還保存對語義處理能力。事件相關(guān)誘發(fā)電位檢查中，給予事件刺激后，意識障礙患者殘存認知可以處理信息，在腦電中可獲取事件相關(guān)的電信號，如P300、N400、MMN等成分。研究認為有上述成分的存在，可以用于區(qū)分MCS和VS，或者預測患者的預后。

腦機接口

腦機接口技術(shù)原理

腦機接口通過采集和分析腦電信號，經(jīng)處理后轉(zhuǎn)換為輸出信號，控制外部的設備。腦電采集有非侵入性頭皮電極和侵入性皮層電極。侵入性電極特點為信號良好，但存在手術(shù)以及感染風險，操作麻煩。

目前在腦機接口的研究中，大多數(shù)采用非侵入性頭皮電極。腦電經(jīng)濾波后進行特征提取，常用的方法有時域分析、頻率分析、時頻分析和時空分析。之后進行特征分類，也就是計算方法；常用方法有支持向量機、貝葉斯分類器、線性分類器等。最后將其轉(zhuǎn)換為控制命令來控制外接設備。部分意識障礙患者殘存認知功能，可能保留有加工處理外部信息的能力，腦機接口可檢測此類患者在外界事件刺激時產(chǎn)生的腦電信號并給予反饋，從而可以與外界進行交流。

從采集數(shù)據(jù)到數(shù)據(jù)處理后反饋流程見圖1。

基于不同腦電信號的腦機接口臨床應用

腦機接口是依靠提取大腦特征性腦電信號，并使用這些信號來控制外在設備。這些特征信號大致有事件相關(guān)誘發(fā)電位的N200、P300、MMN、SSVEP及運動想象、慢皮層電位等信號。

基于P300的腦機接口：P300是大腦對外界事件或刺激后300ms出現(xiàn)的一個正向波；P300可由視覺、聽覺、視聽覺、觸覺事件誘發(fā)。

視覺P300腦機接口：一般視覺P300穩(wěn)定性、可靠性比較強，但意識障礙患者不能控制眼球，基于單視覺P300的腦機接口在意識障礙中應用目前文獻中未能找到；所了解到是基于視覺P300和SSVEP多模態(tài)腦機接口在DOC應用。有研究使用基于視覺P300和SSVEP的多模態(tài)腦機接口檢測DOC患者意識，實驗納入8例患者（4例VS、3例MCS、1例LIS），在患者面前的顯示器上放一張自己照片和一張不熟悉的照片，要求注視自己的照片或別人的照片，并要求默數(shù)目標邊框閃爍的次數(shù)。結(jié)果在1例VS患者和1例MCS患者在要求注視自己的照片或別人的照片的在線準確率分別為67.3%和65.3%，明顯高于隨機概率，并且檢測到P300和SSVEP。之后有專家把該范式用于識別數(shù)字和簡單加減法的實驗中，發(fā)現(xiàn)在5例DOC（2例VS，1例MCS）患者的在線準確率高于隨機概率，并檢測到P300和SSVEP。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，在基于視覺P300的腦機接口檢測DOC患者對情緒刺激的反應中，8例DOC患者，在顯示器上隨機出現(xiàn)2段哭和笑的電影片段，要求注視目標，并默數(shù)目標閃爍的次數(shù)，基于P300的腦機接口檢測的在線準確率高于隨機水平；從而證實這3例DOC患者有情緒認知功能和指令追隨能力。

系列研究表明，基于P300和SSVEP的腦機接口可以檢測DOC患者是否存在指令跟隨及交流能力，可做為臨床行為評估的輔助工具。

聽覺P300腦機接口：聽覺P300用于DOC患者的研究頗多。采用患者自己的名字作為靶刺激，隨機給予DOC患者聽自己的名字和一些不熟悉的名字，或要求患者默數(shù)自己名字出現(xiàn)的次數(shù)或不熟悉名字出現(xiàn)的次數(shù)，在部分MCS患者發(fā)現(xiàn)增強的P300波，考慮與命令追隨有關(guān)；而MCS患者P300潛伏期延長，考慮與處理信息過程有關(guān)。有研究使用腦機接口基于聽覺oddball范式實驗檢測意識障礙患者對指令的響應，18例患者（13例MCS，3例VS，2例LIS）和16名健康人，基于聽覺隨機出現(xiàn)母語的“YES”“NO”“GO”“STOP”，被試者的任務是計算目標出現(xiàn)的次數(shù)，并相應問答“YES”和“NO”問題。結(jié)果幾乎所有健康者給予刺激后出現(xiàn)P300波，1例LIS和1例MCS患者觀察到刺激后出現(xiàn)P300波，其他DOC患者在刺激后未檢測到P300。健康者的在線準確率為（73±23）%，只有1例LIS患者在線準確率為60%，另1例LIS患者準確率只有20%，其他DOC患者不能使用腦機接口進行功能性交流，線下準確率較在線準確率高。

雖然聽覺范式較視覺范式準確率低，但對眼球運動或視覺異常的患者來，聽覺范式更適合這類患者。

視聽覺P300腦機接口：有學者研究發(fā)現(xiàn)基于視聽覺腦機接口較單一的聽覺或視覺腦機接口性能高。有研究使用腦機接口和CRS-R兩種方法評估13例DOC患者（8例VS，5例MCS）的交流功能，發(fā)現(xiàn)7例患者CRS-R評估中無臨床行為表現(xiàn)，但在腦機接口中腦電有響應；并且有4例患者在后期隨訪中臨床行為出現(xiàn)功能性交流即脫離MCS，恢復意識。研究發(fā)現(xiàn)使用腦機接口和CRS-R兩種方法評估14例DOC患者的視覺定位功能；腦機接口方法發(fā)現(xiàn)4例患者存在視覺定位，其中有1例患者在CRS-R臨床評估無視覺定位。在另一視覺追蹤的研究中發(fā)現(xiàn)，腦機接口方法檢測到視覺追蹤早于CRS-R評測方法。

因此基于腦機接口評估DOC較傳統(tǒng)CRS-R臨床評估更敏感，可以輔助CRS-R評估DOC患者的意識狀態(tài)，并有預后預測價值。后續(xù)很多研究都采用視聽多模態(tài)適合DOC患者應用。

觸覺P300腦機接口：基于觸覺P300的腦機接口應用于游戲手柄、輪椅控制、ALS患者使用打印機等實驗。研究表明基于觸覺-聽覺腦機接口性能較單觸覺腦機接口高。另有研究使用基于觸覺P300的腦機接口檢測DOC患者的指令跟隨和交流。該研究納入12例UWS患者，采用2個不同的觸覺刺激范式，一個范式（VT2）是將2個振動刺激器分別固定在于患者的左右手腕上，另一個范式（VT3）是將3個振動刺激器分別固定于患者的左右手腕及背部，每例患者至少執(zhí)行1次。讓患者在心里默數(shù)目標振動的次數(shù)，可誘發(fā)P300波。EEG記錄時間長度為刺激前100ms至刺激后600ms，數(shù)據(jù)經(jīng)處理分類后判斷患者是否有命令跟隨及“是”和“否”交流能力。發(fā)現(xiàn)有2例UWS患者在VT3中可以通過交流測試，其中1例患者的前兩次測試準確率大于70%，第3次準確率下降，而第4次測試的準確率達到100%。該研究認為基于觸覺的腦機接口對DOC患者有重要的評估價值，并強調(diào)重復性評估的重要性。另一項研究中，給予8例UWS和4例MCS-的DOC患者使用基于觸覺P300的腦機接口范式，第一個范式VT2（左右手腕上固定刺激器），左側(cè)刺激概率為7/8，右側(cè)刺激概率為1/8，要求默數(shù)右側(cè)刺激次數(shù)，腦機接口性能結(jié)果為70%，認為高于隨機水平，因此增加一個刺激為VT3（左右手腕、右腳各固定一個刺激器），性能要求閾值在70%以上，右腳刺激概率為6/8作為標準刺激，左右手腕刺激概率各1/8作為偏差刺激。在訓練時要求患者回答6個自定義的問題，協(xié)議在30s內(nèi)注意力集中左手答案是“YES”，注意力集中在右手答案為“NO”。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有1例MCS患者可以執(zhí)行指令，在偏差刺激時出現(xiàn)明顯P300波，并且6個問題可以回答其中一個。

因此，基于觸覺P300的腦機接口可以作為一些對臨床指令無顯性反應的DOC患者提供輔助檢測。范式較復雜，且DOC患者可能存在感覺異常，臨床實施有困難，目前研究報道并不多。

基于運動想象的腦機接口

在想象肢體運動時，運動區(qū)域的mu（8~12Hz）和beta（13~30Hz）節(jié)律有明顯變化。在準備運動或運動時，大腦對側(cè)運動皮層mu和beta節(jié)律的明顯下降，通常稱為事件相關(guān)去同步（ERD）；若在運動的結(jié)束時出現(xiàn)了mu和beta節(jié)律的明顯上升，通常稱為事件相關(guān)同步（ERS）。基于運動想象的mu和beta節(jié)律可以作為腦機接口的控制信號。

對于意識障礙患者的評估，可通過分析與運動想象的相關(guān)ERD或ERS區(qū)域來區(qū)分不同的任務的準確性，而判斷DOC患者是否有理解和執(zhí)行指令的能力。19%的MCS或VS患者可能出現(xiàn)感覺運動節(jié)律激活，有些患者表現(xiàn)出持續(xù)關(guān)注、反應選擇、工作記憶、語言理解。有專家在4例MCS患者中使用2種運動想象（握緊右手和擺動腳趾），訓練患者通過視覺和聽覺反饋調(diào)節(jié)可靠地感覺運動節(jié)律作為腦機接口的通信通道。研究發(fā)現(xiàn)，4例患者腦區(qū)都有明顯激活，并提供實時反饋以改善喚醒，在多次試驗中觀察到的一致的激活。因基于運動想象腦機接口需要長時間的培訓，并且受意識波動影響，很難實現(xiàn)性能一致性。另外存在對兩類運動想象腦電信號的識別率較高，而對三類或者更多類運動想象腦電信號的識別率很低的問題。因此基于運動想象腦機接口在DOC領(lǐng)域的研究并不多。

慢皮層電位（SCP）

SCP是大腦皮質(zhì)層的EEG腦電信號中那些極低頻率成分，頻率一般在0.1~2Hz。SCP與運動相關(guān)，思維活動顯著時，大腦皮層的興奮性增強，SCP發(fā)生負向變換；思維活動減弱時，大腦皮層的興奮度降低，SCP發(fā)生正向變換。SCP是可由人自由調(diào)控的，因此可以作為腦機接口信號。因SCP信號緩慢，需要長時間大量的培訓，并且受到出汗、電極位置飄移和非神經(jīng)元電信號干擾等影響。DOC患者不能配合，注意集中時間短；因此基于SCP的腦機接口不適合DOC患者使用。

DOC患者受意識水平、運動功能、言語功能、感覺功能、視聽功能等影響，臨床量表評估存在一些局限性，造成一定的誤診。有學者認為DOC患者有殘存的意識認知，可以處理信息，只是不能顯性表示，腦機接口正好可以檢測腦活動的信號。

腦機接口采用基于腦電圖的認知信號，作為與外界形成通信交流的工具，可以檢測DOC患者殘存的認知，判斷患者是否有“命令跟隨”和“交流”功能。目前的研究表明可以在臨床無顯性“命令跟隨”和“交流”行為的DOC患者中檢測到“命令跟隨”和“交流”功能，并可實時反饋，可彌補臨床行為學評估的不足；因此腦機接口可做為臨床行為評估的輔助工具。

腦機接口在DOC患者使用的核心技術(shù)是腦對外在刺激的響應檢測，通過以上闡述比較，基于視聽多模態(tài)P300信號應用相對較多。但是目前腦機接口在DOC領(lǐng)域的使用仍存在一些局限性，如受DOC患者意識波動及注意力集中時間短的影響，腦機接口難取得性能一致性。

審核編輯：郭婷