通過可穿戴化學(xué)傳感器發(fā)現(xiàn)非侵入性可獲取的生物標(biāo)志物

針對生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的研究，通常需要受試者頻繁去醫(yī)院就診，并忍受侵入性操作（例如抽血或組織活檢），這會增加患者的退出率，同時阻礙了用于診斷和無癥狀疾病預(yù)后的生物標(biāo)志物研究（圖1a）。因此，與間歇性及侵入性實驗室血液或組織分析相比，可穿戴化學(xué)傳感正成為一種新興技術(shù)，它可以實時無創(chuàng)地捕獲豐富的分子信息（圖1a），用于篩選備選體液（如汗液、唾液、眼淚和間質(zhì)液（ISF））中潛在的生物標(biāo)志物。研究人員通過使用設(shè)計合適的可穿戴傳感器，結(jié)合數(shù)據(jù)處理，對被分析物進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)新的非侵入性可獲取的生物標(biāo)志物（圖1b）。

圖1 可穿戴化學(xué)傳感器的主要生物識別和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)策略

新興物聯(lián)網(wǎng)（IoT）作為一種可以通過互聯(lián)網(wǎng)交換數(shù)據(jù)的連接對象網(wǎng)絡(luò)，有望徹底改變傳統(tǒng)的集中臨床環(huán)境的醫(yī)療模式。物聯(lián)網(wǎng)通過將分析工具小型化并集成到一個可實現(xiàn)遠(yuǎn)程、無線、個性化健康監(jiān)測的人體可穿戴平臺上，為開發(fā)可穿戴傳感器技術(shù)提供了巨大的機(jī)會（圖1c）。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，近日，美國加州大學(xué)（University of California）與加州理工學(xué)院（California Institute of Technology）的研究人員在《自然評論化學(xué)》（Nature Reviews Chemistry）期刊上發(fā)表了一篇題為“Wearable chemical sensors for biomarker discovery in the omics era”的綜述性論文，概述了可穿戴化學(xué)傳感器的研究，并深入分析了基于可穿戴傳感器的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的未來方向。

在該綜述文章中，研究人員首先介紹了傳感器設(shè)計和流體采樣所需的潛在生物標(biāo)志候選物的分類和化學(xué)性質(zhì)。隨后討論了現(xiàn)有可穿戴化學(xué)傳感器所使用的電化學(xué)和光轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，以及用于連續(xù)監(jiān)測廣泛分子特征的新興方法。最后，總結(jié)了在正常和異常條件下使用強(qiáng)大的計算工具連續(xù)獲得的豐富分子數(shù)據(jù)，以識別新的生物標(biāo)志物。該綜述文章的目的是讓人們關(guān)注快速涌現(xiàn)的可穿戴化學(xué)傳感器的獨特能力，并結(jié)合現(xiàn)代數(shù)據(jù)分析工具，將人們對生物標(biāo)志物的認(rèn)知從實驗室擴(kuò)展到人體。

研究人員表示，雖然生物標(biāo)志物在臨床評估中具有重要意義，但發(fā)現(xiàn)新的、特異的單分子生物標(biāo)志物仍具有挑戰(zhàn)性。因為可能有一些已知或未知的情況與新化合物有關(guān)。然而，對每種疾病的單種生物標(biāo)志物的濃度進(jìn)行試驗和誤差測試既昂貴又耗時。可穿戴化學(xué)傳感器通過同時監(jiān)測廣泛分子特征進(jìn)行多組學(xué)分析，為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)提供了一種很有吸引力的方法。在發(fā)現(xiàn)短時間內(nèi)快速變化的生物標(biāo)志物方面，持續(xù)監(jiān)測和識別時間模式的獨特能力是一個巨大的優(yōu)勢。為了方便可穿戴生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，候選分子或分子片段應(yīng)存在于可替代生物流體（如汗液、唾液和間質(zhì)液）中。考慮到它們通常來源于血液或分泌物腺體，候選生物標(biāo)志物應(yīng)是穩(wěn)定的，最好是帶電物種，分子量小，易于從血液中分離，并與其血液對應(yīng)物或目標(biāo)健康狀況有潛在聯(lián)系。這些通常包括各種代謝物、電解質(zhì)、營養(yǎng)物質(zhì)、激素和治療藥物等。

圖2 可穿戴化學(xué)傳感器中的主要生物識別和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)策略

盡管新興的親和性生物傳感技術(shù)在檢測生物流體中廣泛分析物方面具有巨大的前景，但在穩(wěn)定性和可逆性方面，仍有許多挑戰(zhàn)需要關(guān)注。特別是連續(xù)檢測強(qiáng)烈依賴于再生活性傳感器表面，并在原位實現(xiàn)可逆靶結(jié)合，而無需額外的洗滌步驟或化學(xué)添加。這種傳感器再生可以通過調(diào)節(jié)生物受體和靶分子（例如氫鍵、范德華力和靜電相互作用等）之間的分子間作用力，通過各種刺激（如熱、光、電場、超聲場、競爭性結(jié)合和離子強(qiáng)度或pH）來實現(xiàn)（圖3c）。

圖3 生物傳感的新興可穿戴傳感策略

研究人員進(jìn)一步表示，隨著可穿戴化學(xué)傳感器變得越來越強(qiáng)大，機(jī)器學(xué)習(xí)算法更能夠?qū)εc獨特健康模式相對應(yīng)的化學(xué)和生物物理數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，并基于不同健康狀況的分子特征提供對醫(yī)療結(jié)果的準(zhǔn)確預(yù)測。機(jī)器學(xué)習(xí)不僅可用于預(yù)測事件，還可用于識別事件發(fā)生的時間。這種系統(tǒng)可以應(yīng)用于癲癇患者驚厥的檢測，其中皮膚電導(dǎo)反應(yīng)數(shù)據(jù)、心率、溫度和運動傳感器可以檢測事件發(fā)生的時間，并向護(hù)理人員發(fā)出警報。除了監(jiān)督回歸和分類模型，無監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)算法還可以實現(xiàn)從未標(biāo)記的分子傳感數(shù)據(jù)中識別關(guān)鍵的未被識別的特征。這可以進(jìn)一步用于傳感器信息的降維表示和數(shù)據(jù)集群內(nèi)異常的檢測（通過諸如K-均值聚類的模型，圖4f）。在對可穿戴生物傳感數(shù)據(jù)進(jìn)行全面處理后，可以集成強(qiáng)化學(xué)習(xí)算法，以輔助醫(yī)療建議和及時干預(yù)（圖4f）。

圖4 可穿戴生物傳感器數(shù)據(jù)驅(qū)動生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)

研究人員指出，雖然前景廣闊，但目前能夠在體內(nèi)持續(xù)篩選的分析物分子的范圍僅限于少量代謝產(chǎn)物和電解質(zhì)。迫切需要開發(fā)下一代可穿戴化學(xué)傳感器，以監(jiān)測更廣泛的候選生物標(biāo)志物。在這方面，非常需要基于與合適的信號標(biāo)簽和原位再生策略相結(jié)合的分子開關(guān)的新型親和性生物傳感器。另一個關(guān)鍵限制是，可獲得和可檢測的分析物的目錄僅限于可輕易地從血液中分離或由外分泌/內(nèi)分泌腺分泌的小分子。

總體而言，基于可穿戴傳感器的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)是一個高度交叉的領(lǐng)域。需要化學(xué)家、生物學(xué)家、工程師和醫(yī)生密切合作，開發(fā)高性能集成多路可穿戴化學(xué)傳感器系統(tǒng)，以預(yù)測和預(yù)防不可避免的事情。研究人員設(shè)想，這種可穿戴傳感技術(shù)的發(fā)展將導(dǎo)致代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)和其它組學(xué)的持續(xù)實時分析。從大規(guī)模人體研究中不斷收集的大量數(shù)據(jù)，加上有效的數(shù)據(jù)融合和數(shù)據(jù)挖掘方法，將有助于實現(xiàn)早期疾病預(yù)測、診斷和及時干預(yù)。

審核編輯：郭婷