基于微型鐵磁機(jī)器人的微流控平臺，實現(xiàn)靈活高效的病毒檢測

最近，在香港大學(xué)機(jī)械工程系科研助理教授林海松擔(dān)任第一作者的Nature論文中，他和合作者利用名為Ferrobot的微型鐵磁機(jī)器人，實現(xiàn)了自動化的快速群組病毒檢測，可使檢測試劑成本下降10至300倍。

在這一技術(shù)中，10個Ferrobot微型機(jī)器人高效協(xié)作，它們攜帶著輸入的鼻咽拭子樣品，在手掌大小的平臺上進(jìn)行自動化運(yùn)輸、分離、分類、混合等操作，通過集成核酸擴(kuò)增檢測試劑，來對新冠病毒的遺傳物質(zhì)進(jìn)行群組篩查，從而對病毒感染情況進(jìn)行診斷。

圖 | 只有手掌大小的Ferrobot檢測平臺（來源：Nature）

其與實驗室檢測的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)測試法（即大家熟悉的核酸檢測），所得到的結(jié)果一致。同時，F(xiàn)errobot平臺的制造成本既廉價、又簡單，可以實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)和部署。整個系統(tǒng)的運(yùn)行可靠性，遠(yuǎn)超諸多同類型的流體操縱技術(shù)，并在800多萬次自動化測試中得到了證明。

同時，它的另一突破在于：利用基于患病率的適應(yīng)性檢測算法——平方矩陣方案，進(jìn)行群組篩查。在同時測試16個樣品的前提下，相比單獨(dú)測試的方法，該技術(shù)的微量化測試與群組篩查設(shè)計的特點(diǎn)，能讓化學(xué)試劑的消耗量降低300倍。

如果群組測試結(jié)果為陽性，后續(xù)的篩查測試將繼續(xù)由該平臺自動進(jìn)行，直到識別出具體的陽性樣本。測試全程只需30到60分鐘，具體時長取決于是否有陽性樣本。

圖 | 基于患病率的適應(yīng)性平方矩陣檢測算法及硬件執(zhí)行方案，可對16個樣本進(jìn)行多輪全自動群組篩查（來源：Nature）

此外，只有手掌大小的便攜式平臺利用可編程的自動化操縱，可以避免繁瑣的人工操作，從而縮短測試周期。在自動化分析中，無需過多的專業(yè)測試人員，就能在大規(guī)模測試點(diǎn)和社區(qū)實現(xiàn)自主檢測。

舉例來說，幾十個檢測組件就有望實現(xiàn)對一所大學(xué)進(jìn)行快速病毒檢測。同時，這款手持式一體化實驗平臺，可以讓病毒檢測脫離實驗室的局限性，從而實現(xiàn)檢測的社區(qū)化普及，進(jìn)而最大限度地利用資源，降低物資和人力的使用量，借此減少測試成本，同時還能有效遏制疫情蔓延。

也就是說，F(xiàn)errobot平臺能對新冠病毒進(jìn)行快速、廉價的自動化檢測，而且無需繁瑣的樣品處理和復(fù)雜的人員培訓(xùn)。在芯片中，樣本會被進(jìn)行自動化處理分析，從而減少對于實驗室規(guī)模集中檢測的依賴，可以輕易地在辦公樓、學(xué)校、機(jī)場甚至公共交通上部署病毒測試。

而這種無需實驗室分析的方法，在便攜快速的同時還能保障檢測的精準(zhǔn)度。此外，基于微流控的測試對試劑的消耗較少，可以極大地降低測試所需成本。

（來源：Nature）

事實上，在每一種新型病毒爆發(fā)的初期，對病毒的追蹤速度直接關(guān)系到疫情的傳播速度，測試方法的較長研發(fā)周期，也會直接導(dǎo)致疫情的快速蔓延。

而Ferrobot平臺能對新病毒的特定核酸信息進(jìn)行“身份識別”，從而實現(xiàn)快速部署，借此建立準(zhǔn)確的病毒檢測方法，進(jìn)而及時控制傳播鏈。

此外，對于人體生物液中的多種生物標(biāo)記，其也具備實時分析的潛力。除能對病毒性疾病進(jìn)行檢測追蹤，還可以集成多種類型的生物試劑和傳感器，幫助人們更好地進(jìn)行健康管理，以及協(xié)助醫(yī)生檢查患者的健康狀態(tài)。

另據(jù)悉，研究團(tuán)隊也打算探索該系統(tǒng)在化學(xué)、材料領(lǐng)域的應(yīng)用。由于Ferrobot微流控芯片系統(tǒng)具備高度集成的特質(zhì)，可以實現(xiàn)多種快速液體操縱，因此課題組希望借此解放實驗室中人員的雙手，通過編程合適的反應(yīng)流程，利用微流控系統(tǒng)對反應(yīng)過程實現(xiàn)準(zhǔn)確、安全的控制，并結(jié)合算法來快速探索未知的反應(yīng)。

當(dāng)然，該平臺的應(yīng)用場景，絕不限于新冠病毒這一種病毒。過去幾十年間，包括新冠病毒在內(nèi)的多種流行病毒，頻繁且規(guī)律性的出現(xiàn)威脅著人類的健康。在控制病毒大面積爆發(fā)的過程中，及時的病毒檢測至關(guān)重要。然而，現(xiàn)有的檢測模式高度依賴實驗室設(shè)備，需要將待測樣本從各個檢測點(diǎn)收集、統(tǒng)計、運(yùn)輸?shù)教囟▽嶒炇疫M(jìn)行分析，這會消耗大量的人力財力，并且耗時也比較長。因此，我們亟需一款便攜、廉價的檢測設(shè)備。

據(jù)介紹，F(xiàn)errobot檢測平臺的研發(fā)，貫穿林海松的整個博士生涯。在此次論文發(fā)表之前，他和當(dāng)時所在的團(tuán)隊，已經(jīng)積累了相對充足的經(jīng)驗，并將階段性的技術(shù)整理為論文，以封面形式發(fā)表于Science Robotics。

此后，研究人員一直在尋找和發(fā)掘更多的應(yīng)用場景，以將該技術(shù)最大化地用于日常生活。2020年，關(guān)于此次Nature論文的課題正式立項。

但在當(dāng)時，他們還迷茫于無法明確此類技術(shù)的最優(yōu)應(yīng)用價值。隨后新冠疫情爆發(fā)，各領(lǐng)域?qū)＜壹娂娂尤肟挂哧犖?。作為相關(guān)領(lǐng)域的科研人員，該團(tuán)隊當(dāng)然也不例外。

而對于已經(jīng)初步研發(fā)完畢的Ferrobot平臺，課題組深諳其在生化檢測上的優(yōu)勢，并立即意識到它將給病毒檢測帶來實際幫助。伴隨著疫情全球化的緊迫之感，他們開啟了為期兩年的研究。

期間，一個具有革新意義的創(chuàng)意，讓該研究迎來了真正的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。正如前面說到，研究團(tuán)隊的最初目標(biāo)在于實現(xiàn)病毒個體樣本的檢測自動化。不過，這一目標(biāo)在2021年初已被攻克。所以，他們并不滿足于當(dāng)時的自動化檢測效率，總覺得Ferrobot的自動化程度并沒有完全發(fā)揮出來。

這時他們注意到，中國已經(jīng)開始使用核酸混檢方式。在人工混檢的背后，人力、物力的消耗不容小覷。一旦發(fā)現(xiàn)陽性，就要追溯同一混檢試管中的所有被檢人員，進(jìn)行一一重新排查。

這讓研究人員意識到，病毒檢測需要根據(jù)當(dāng)?shù)夭《緜鞑コ潭?，來設(shè)計最優(yōu)的混檢篩查方法，而且最好是高自動化的。而高適應(yīng)性的Ferrobot平臺，是最有希望對該瓶頸進(jìn)行突破的手段之一。

接下來的一年多里，核心成員們進(jìn)行著循環(huán)討論、實驗和分析，這種一周7天、早7晚11的工作模式，大大加速了實驗進(jìn)程，讓微流控芯片的設(shè)計及優(yōu)化、電路程序優(yōu)化、生物化學(xué)試劑兼容性等核心問題得以解決。

（來源：Nature）

而作為一款病毒檢測平臺，自然要對真實樣本進(jìn)行大規(guī)模實驗。課題組與加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA，University of California， Los Angeles）醫(yī)學(xué)院、以及其他實驗室進(jìn)行協(xié)調(diào)和求助，借此獲得大量的真實病毒樣本，最終對Ferrobot平臺進(jìn)行了臨床驗證。

結(jié)果顯示，對比日常的核酸檢測結(jié)果，其靈敏度和準(zhǔn)確性基本沒有差別。但是，F(xiàn)errobot平臺自動化微流體平臺的特點(diǎn)，能讓人力和物力的成本下降2-3個數(shù)量級。

研究期間，在第一次對病毒個體樣本實現(xiàn)自動化檢測時，擔(dān)任此次論文共同一作的余文卓，小心翼翼地從通風(fēng)櫥里把芯片拿出來，當(dāng)大家看到檢測結(jié)果和預(yù)期結(jié)果一致時，那是科研人員最美好的瞬間。

后來，當(dāng)看到準(zhǔn)確率非常接近現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方法時，整個團(tuán)隊更加興奮，因為這意味著Ferrobot平臺兼具全自動化和準(zhǔn)確性高的優(yōu)勢。

科研有時就像“升級打怪”，總有更難的溝壑要越過。在個體檢測成功之后，課題組陷入了持續(xù)幾周的迷茫期——苦惱于如何對病毒檢測效率進(jìn)行突破性提升。

為此，課題組向多個科研團(tuán)隊“取經(jīng)”，以了解關(guān)于病毒檢測的更多需求。在一次晚飯閑聊時，有人偶然提到了前文的混檢模式。

于是，林海松和余文卓開啟了一場激烈討論：如何利用Ferrobot平臺來優(yōu)化群組檢測效率。最終他們意識到：人工混檢中的很多問題，都有望通過該平臺達(dá)到更高的效率。

為此，他們決定采用基于患病率的適應(yīng)性群組篩查算法：平方矩陣方案。林海松說：“記得那晚每個人都非常激動，對于項目的最終目標(biāo)‘摩拳擦掌’。哪怕現(xiàn)在想到當(dāng)時的情境，都會熱血沸騰?！?/p>

而在實現(xiàn)對于群組篩查實驗的全自動化之后，當(dāng)?shù)谝淮卧趯嶒炇铱吹綔y試結(jié)果真實地呈現(xiàn)在大家眼前時。“那一刻我們一片歡騰，也為所有組員全身心投入的這段艱辛攻堅時期，畫上了圓滿的句號?！绷趾Ｋ杀硎?。

最終，相關(guān)論文以“Ferrobotic swarms enable accessible and adaptable automated viral testing”為題發(fā)表在Nature上。

林海松為第一作者和共同一作，UCLA電子與計算機(jī)工程系博士研究生余文卓、基亞拉什·薩貝特（Kiarash Sabet）是共同一作。通訊作者為UCLA電子與計算機(jī)工程系副教授薩姆·埃馬米內(nèi)賈德（Sam Emaminejad）和生物工程系教授迪諾·迪·卡洛（Dino Di Carlo）。

圖 | 相關(guān)論文（來源：Nature）

如今，林海松已經(jīng)離開美國，也離開了當(dāng)時的團(tuán)隊，目前任職于香港大學(xué)，但基于Ferrobot平臺的跨國合作仍會繼續(xù)。

在科研層面，他們?nèi)栽诨贔errobot平臺尋找一些關(guān)鍵的生物化學(xué)標(biāo)記物，希望能對更多類型的人體健康狀況進(jìn)行評估，甚至對潛在疾病進(jìn)行預(yù)測。

在成果轉(zhuǎn)化層面，在由香港大學(xué)機(jī)械工程系教授岑浩璋領(lǐng)導(dǎo)的先進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究中心（Advanced Biomedical Instrumentation Center），林海松作為相關(guān)項目負(fù)責(zé)人正嘗試把自動化生物標(biāo)記的檢測技術(shù)，推向更多外部實驗室、醫(yī)院、以及檢測機(jī)構(gòu)。

當(dāng)然，也在嘗試推向?qū)こ０傩占?，希望能讓人們通過幾滴唾液或汗液，就可以在電腦旁獲取自己的健康信息。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05408-3

審核編輯 ：李倩