微電極技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀

可植入大腦皮質(zhì)內(nèi)的微電極可以記錄神經(jīng)元快速變化的動(dòng)作電位（尖峰）。人體神經(jīng)活動(dòng)記錄方法要么具有高的時(shí)間分辨率，要么具有高的空間分辨率，不會(huì)兩者兼?zhèn)?。如今，人體長時(shí)間記錄更多神經(jīng)元的需求越來越大。然而，在實(shí)現(xiàn)長期、穩(wěn)定、高質(zhì)量的記錄以及實(shí)現(xiàn)全面、準(zhǔn)確的大腦活動(dòng)分析之前，仍有許多挑戰(zhàn)需要克服。

據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，近期，中國科學(xué)院半導(dǎo)體研究所集成光電子學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)的研究人員在《微系統(tǒng)與納米工程》（Microsystems & Nanoengineering）期刊上發(fā)表了題為“Implantable intracortical microelectrodes: reviewing the present with a focus on the future”的綜述論文，他們從各個(gè)方面給出了可植入微電極的挑戰(zhàn)和當(dāng)前可能的解決方案，分析和總結(jié)了微電極技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀。

基于理想的可植入皮質(zhì)內(nèi)微電極裝置的要求，本綜述分為四個(gè)方面，每方面討論一個(gè)可植入電極的重要特征，這四個(gè)方面按可植入皮質(zhì)內(nèi)微電極重要性順序進(jìn)行介紹，并漸進(jìn)式展開，同時(shí)簡要回顧了與每個(gè)方面相關(guān)的進(jìn)展和挑戰(zhàn)。本綜述還討論了可植入微電極當(dāng)前的技術(shù)挑戰(zhàn)和相應(yīng)的解決方案（良好的順應(yīng)性、最小化體積和高通量）。具體介紹了在一個(gè)或多個(gè)方面滿足理想微電極期望的一些新技術(shù)。這些方法和策略有可能成為下一代可植入微電極的關(guān)鍵技術(shù)。

基本要求：高質(zhì)量的記錄能力

可植入微電極最基本的功能是獲取神經(jīng)元的電生理信號(hào)，尤其是神經(jīng)電活動(dòng)的基本單元——尖峰脈沖。高質(zhì)量的記錄信號(hào)對于準(zhǔn)確評估神經(jīng)元活動(dòng)至關(guān)重要。信號(hào)質(zhì)量體現(xiàn)在如信噪比（SNR）、單個(gè)單元記錄能力和長期記錄能力等幾個(gè)指標(biāo)上。其中，單個(gè)單元記錄能力和長期記錄能力都與信噪比有關(guān)。

必要要求：穩(wěn)定、長期的記錄能力

作為用于體內(nèi)應(yīng)用的裝置，可植入電極應(yīng)能夠長時(shí)間穩(wěn)定工作，最好陪伴用戶度過整個(gè)生命周期。這種穩(wěn)定性可分為兩個(gè)部分。第一部分是電極本身在細(xì)胞外液環(huán)境中應(yīng)該是穩(wěn)定的。絕緣材料和導(dǎo)電材料應(yīng)牢固結(jié)合。穩(wěn)定性的第二個(gè)部分是裝置應(yīng)與組織生物相容。生物相容性要求制造過程中使用的所有材料都是無毒的。電極通常由具有化學(xué)穩(wěn)定性、無生物毒性和良好導(dǎo)電性的金屬制成，例如鉑、銥、金、鎢和不銹鋼等。硅、二氧化硅和聚合物通常用作電極封裝材料。生物相容性還要求可植入電極引起的組織免疫反應(yīng)最小。

圖1：超小體積的柔性電極

圖2：順應(yīng)性電極與輔助工具的組合方式

關(guān)鍵要求：高通量、高密度的記錄能力

為了確定大腦的某些功能，有必要同時(shí)監(jiān)測多個(gè)大腦區(qū)域的大量神經(jīng)元。多電極記錄可以深入了解多個(gè)神經(jīng)元之間的相互作用，有助于掌握神經(jīng)活動(dòng)的基本原理，并揭示神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜功能。此外，改進(jìn)的記錄空間分辨率允許從多個(gè)空間位置的大量神經(jīng)元中更準(zhǔn)確地識(shí)別單個(gè)神經(jīng)元。因此，高通量、高密度電極在大規(guī)模神經(jīng)記錄中至關(guān)重要。對于傳統(tǒng)的金屬和硅電極以及新興的順應(yīng)性電極來說，很有必要增加記錄通量和密度。更高的通量可以同時(shí)記錄多個(gè)大腦區(qū)域。柔性電極可以在不受探針間距限制的情況下植入，而得益于其柔韌性，甚至可以覆蓋動(dòng)物的整個(gè)大腦。

擴(kuò)展要求：多模態(tài)記錄/刺激和多區(qū)域應(yīng)用

由于大腦中的神經(jīng)活動(dòng)非常復(fù)雜，很難獲得有關(guān)大腦活動(dòng)的完整信息。電生理記錄只是了解大腦活動(dòng)最常用的技術(shù)之一。事實(shí)上，已經(jīng)有許多類型的傳感器記錄大腦其它活動(dòng)信號(hào)，例如用于檢測多巴胺或其它重要神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)傳感器，用于監(jiān)測電極周圍腦組織生理狀態(tài)的溫度計(jì)，以及用于捕獲鈣熒光信號(hào)的光學(xué)傳感器。這些傳感器可以集成到微電極中，作為電生理記錄的補(bǔ)充工具。這些傳感器中的部分技術(shù)可能比電記錄方法更有用。例如，鈣成像能夠以良好的空間分辨率同時(shí)記錄數(shù)千個(gè)神經(jīng)元。這種方法能可視化神經(jīng)元在空間中的位置。雙光子成像和內(nèi)窺鏡技術(shù)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對3D空間和更深的大腦區(qū)域的觀察。然而，鈣成像仍然面臨許多挑戰(zhàn)，例如有限的時(shí)間分辨率、淺層可觀察的大腦區(qū)域和較大的植入損傷。

圖3：超過1000通道的高通量電極

圖4：高通量、高密度三維電極陣列示意圖

圖5：柔性電極堆疊方案示意圖

綜上所述，本文對植入式大腦皮質(zhì)內(nèi)電極的要求提出了新的見解。這些要求按重要性排序分為四個(gè)方面。為了更好地掌握可植入微電極的發(fā)展，本文分別討論了這四個(gè)方面。實(shí)際上，這些方面的發(fā)展并不總是如此劃分且循序。一些研究側(cè)重于一個(gè)方面，而另一些研究則在幾個(gè)方面取得了進(jìn)展?？芍踩胛㈦姌O技術(shù)目前處于開發(fā)階段，其重點(diǎn)是小體積、高通量和超柔性。對于高通量電極來說，盡管據(jù)報(bào)道有幾個(gè)剛性電極接近或超過10000個(gè)通道，但它們要么非常復(fù)雜，要么體積大。這些剛性電極原型僅適用于急性和有限的記錄場景，并且仍有許多要求需要滿足，還有不足之處需要彌補(bǔ)。

展望未來，在整個(gè)大腦中均勻分布記錄點(diǎn)將是很有意義的。高通量柔性電極有望用于長期記錄，然而，在實(shí)際中，可植入微電極的1000個(gè)通道并不容易實(shí)現(xiàn)。盡管許多電極有1000個(gè)或更多的記錄位點(diǎn)，但只有部分位點(diǎn)能連接到放大器。電極互連線的體積和線寬仍然需要減小，以增加集成密度。另外，柔性電極的插入方法仍需要不斷改進(jìn)。一些新穎的非接觸式插入技術(shù)僅可用于單電極插入的驗(yàn)證階段?？傊诟黜?xiàng)性能要求方面，可植入微電極技術(shù)雖然都有了進(jìn)步，有些甚至接近理想的性能，但是要整合所有的領(lǐng)先技術(shù)仍存在巨大挑戰(zhàn)。

論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41378-022-00451-6

審核編輯 ：李倩