表面活性劑的溫和性和安全性的概述

1

表面活性劑的安全性

表面活性劑及其代謝產(chǎn)物在機體內(nèi)引起的生物學變化，亦即對機體可能造成的毒副作用包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、對生育繁殖的影響、胚胎毒性、致畸性、致突變性、致癌性、致敏性、溶血性等等。表面活性劑與人體不同部分以不同方式接觸，對上述毒副作用會提出不同的要求。

表面活性劑在與人體接觸的體系如藥物、食品、化妝品及個人衛(wèi)生用品中的應用越來越廣泛，隨著人類生活水平的提高，人們對各類與人體接觸配方中表面活性劑的毒副作用投入越來越多的關注。針對不同用途，對表面活性劑關注的重點主要集中在對黏膜的刺激性、對皮膚的致敏性、毒性、遺傳性、致癌性、致畸性和溶血性、消化吸收性、生物降解性等方面。例如對化妝品而言，以前選取配料的原則以裝扮靚麗為主，選擇表面活性劑只是考慮如何達到最佳的第一功效或主功效，如凈洗、發(fā)泡、乳化、分散等；其次才考慮到發(fā)揮其第二功效或輔助功效，很少或根本沒有考慮到表面活性劑對皮膚、毛發(fā)等自然狀態(tài)的影響?，F(xiàn)在對表面活性劑的選取原則則逐漸趨向于在首先滿足保護皮膚、毛發(fā)的正常、健康狀態(tài)，對人體產(chǎn)生盡可能少的毒副作用的前提條件下，才考慮如何發(fā)揮表面活性劑的最佳主功效和輔助功效。這種發(fā)展趨勢使得表面活性劑原料供應商、配方師和生產(chǎn)廠商都面臨著一種挑戰(zhàn)，即如何重新認識和評價表面活性劑的安全性及溫和性，向消費者提供最安全、最溫和又最有效的制品。因此，重新評價原有表面活性劑品種和新型表面活性劑的安全性和溫和性是十分必要的。

陽離子型表面活性劑常常用作消毒殺菌劑，對各類細菌、霉菌和真菌有較強的殺滅作用，但同時也有毒副作用。它們會使中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)機能下降，并使胃部充血。陰離子型表面活性劑毒性較低，在通常應用濃度范圍內(nèi)，不會對人體造成急性毒性傷害，但口服后會使胃腸道產(chǎn)生不適感，有腹瀉現(xiàn)象。非離子表面活性劑屬于低毒或無毒類，經(jīng)口服無毒。其中毒性最低的是PEG類，較次的是糖酯、AEO和Span、Tween類，烷基酚聚醚類毒性偏高。

表一：一些表面活性劑對黑鼠的經(jīng)口急性毒性

表二：幾種表面活性劑對水生動物的急性毒性

從表二所列數(shù)據(jù)看出，對水生動物而言，非離子表面活性劑的毒性總體上高于陰離子表面活性劑的毒性。

亞急性和慢性毒性試驗一般耗時較長，由于采用實驗動物和其它實驗條件的差異，各種數(shù)據(jù)很難比較。但一般認為非離子型表面活性劑的亞急性和慢性毒性實驗結果均為無毒類，長期服用不會造成病態(tài)反應，只是有些品種會增加人體對脂肪、維生素或其它物質(zhì)的吸收，或在大劑量口服時引起某些臟器可逆性功能改變，因此非離子型表面活性劑可作為高安全性物質(zhì)使用。食品中常將非離子型表面活性劑作為乳化劑使用，有時也需要用到表面活性劑的起泡、消泡、潤濕、分散、防結晶、防老化、防返生、保水、殺菌、抗氧化等功能。作為食品乳化劑使用的表面活性劑是受到嚴格限制的，一般只批準幾個品種可以使用，有些還受到日攝入量（ADI，mg／kg）指數(shù)的限制，即人體對某種添加劑連續(xù)攝入，對單位重量人體不會產(chǎn)生侵害性影響的最大劑量。

表三：食品乳化劑的ADI值和容許最大使用量

1.2

溶血性

藥物注射液或營養(yǎng)注射液中常用非離子型表面活性劑作為增溶劑、乳化劑或懸浮劑使用，對于一次注射量較大的場合，特別是靜脈注射時，表面活性劑的溶血性必須引起重視。陰離子型表面活性劑的溶血性最大，一般不在注射液中使用；陽離子型的溶血性次之，非離子型的溶血性最小。在非離子表面活性劑中，又以氫化蓖麻油酸PEG酯的溶血性作用為低，最適于靜脈注射，但若其中PEG聚合度加大，則溶血性會超過Tween類。非離子型溶血性的排列次序為：Tween＜PEG脂肪酸酯＜PRG烷基酚＜AEO。在Tween系列中，溶血性次序為：Tween 80

2

表面活性劑的溫和性

表面活性劑對人體皮膚、眼睛、毛發(fā)，特別是對皮膚、眼睛的溫和性是一個頗難定義的概念，截止目前為止仍然沒有統(tǒng)一的標準。表面活性劑對粘膜產(chǎn)生的刺激性或致敏性主要由三個因素引起：

（1）溶出性 指表面活性劑對皮膚本身的保濕成分（如保濕因子NMF）、細胞間脂質(zhì)及角質(zhì)層中游離氨基酸和脂肪的溶出程度。這些成分的過分溶出將使皮膚油脂和表層受到破壞，皮膚保水能力下降，引起細胞成皮屑脫落，從而造成皮膚緊繃、刺痛或干燥感。更有甚者，表面活性劑除了對細胞有剝離作用外，還對細胞有溶解作用，如SDS就是生物膜的很有效的溶解劑。

（2）滲入性指表面活性劑經(jīng)皮滲透的能力，這種作用被認為是引發(fā)皮膚各種炎癥的原因之一。表面活性劑滲入改變了皮膚的原始結構狀態(tài)和相鄰分子間的相容性，從而引發(fā)接觸性皮炎、真皮皮炎，造成皮膚刺激作用甚至引起過敏反應，使皮膚上出現(xiàn)紅斑和水腫現(xiàn)象。表面活性劑對皮膚粘膜的刺激作用以陽離子最甚，陰離子次之，非離子型和兩性離子型最小。

（3）反應性 指表面活性劑對蛋白質(zhì)的吸附，致使蛋白質(zhì)變性以及改變皮膚pH條件等的作用。實驗表明PEG非離子類的反應性較低，LAS等陰離子的反應性較大。

2.1

評價溫和性的方法

評價表面活性劑溫和性的方法有多種，目前尚缺少統(tǒng)一標準。目前通用的溫和性評價方法主要分為活體試驗（in vivo test）和離體試驗（in vitro test）兩大類。出于安全性考慮和滿足保護動物運動的需要，目前大力提倡采用離體試驗方法，但大部分立法仍以活體試驗結果為檢驗標準。

2.1.1

活體實驗

（1）Draize兔皮試驗 Draize兔皮試驗主要以兔皮、有時也用大白鼠或荷蘭豬皮膚作試驗，以各種濃度試樣對皮膚涂敷后觀察紅斑和浮腫程度綜合給分（參見表四）。Draize兔皮試驗可以作為一種獨立試驗，也可以作為人體皮膚試驗的預備試驗，一些兔皮試驗結果列于表五?；铙w試驗主要在人體皮膚和兔皮及兔眼粘膜上進行，兩種較為常用的方法是Driaize兔皮試驗和Draize兔眼試驗。有時也采用Duhring chamber test或Cupshaking test，即對人體前腕屈曲側部進行貼斑試驗，觀察表面活性劑對人體間歇試驗引起的紅斑和浮腫等現(xiàn)象。也有采用手部浸漬法，即將人手浸泡在一定濃度的表面活性劑溶液中模擬搓洗動作或洗碗碟動作，一定時間后測試浸泡前后皮膚表面的皮脂脫落率或蛋白質(zhì)溶出性。

表四：Draize試驗和RBC試驗的評價和比較

（2）Draize兔眼試驗 將0.1mL受試液作用于白兔的角膜，間隔一定時間觀察刺激結果并綜合評例（參見表5）。從表6可以看出眼粘膜對表面活性劑的耐受程度也以陽離子為最低（0.5％～1.0％），陰離子型次之，對非離子表面活性劑的耐受程度最高。

表五：種表面活性劑的Draize兔皮刺激指數(shù)

表六：兔眼粘膜對幾種表面活性劑刺激的耐受度

2.1.2

離體實驗

離體試驗則以體外細胞或蛋白模擬生物體，觀察表面活性劑對離體蛋白或細胞的作用，從而推斷對活體組織的作用程度。最常用的兩種離體試驗方法為red blood corpuscle test（RBC test）和Zein test。

（1）RBC test 一般認為刺激性物質(zhì)若與活體蛋白質(zhì)發(fā)生反應，則反應首先會發(fā)生在細胞膜。RBC test即紅血球細胞試驗以離體紅血球作為細胞替代物進行實驗，觀察各種表面活性劑對紅血球細胞的作用情況。該試驗中將表面活性劑對紅血球細胞的溶血作用記作L值，對血紅蛋白變性作用記作D值，用L/D表征綜合指數(shù)來評價對細胞的刺激作用。下表列出了一些常見表面活性劑的RBC試驗結果。

表七：一些表面活性劑的RBC test結果

（2）Zein test Zein是一種特定的玉米蛋白質(zhì)，其自身幾乎是完全不溶于水的。如果zein與表面活性劑有較大的相互作用，則作用后zein的水溶性將加大。在Zein test中，zein用于模擬活體蛋白質(zhì)進行試驗，通過測定與表面活性劑作用前后水溶液中氮含量的增大決定zein溶解度的變化，這種溶解度的變化反映了表面活性劑與zein相互作用的強弱，從而間接表征了表面活性劑對活體蛋白質(zhì)的作用程度。

2.2

表面活性劑結構對溫和性的影響

由于目前尚缺少統(tǒng)廣的法定方法評價表面活性劑的刺激性，因此很難排出各種具體品種溫和性的大小順序，只能指出表面活性劑結構對溫和性影響的一般規(guī)律。

（1）分子大小

一些表面活性劑zeintest結果，按照刺激性從高到低的順序排列：

1、十二烷基苯磺酸鈉鹽

2、月桂醇硫酸鈉鹽

3、C12C18醇硫酸酯鈉鹽

4、仲烷基磺酸鹽

5、月桂醇硫酸酯單乙醇胺鹽

6、月桂醇硫酸酯銨鹽

7、月桂醇硫酸酯三乙醇胺鹽

8、月桂醇醚硫酸酯鈉鹽

9、月桂醇醚

（2）硫酸酯銨鹽

10、月桂醇醚（2）硫酸酯三乙醇胺鹽

11、十二/十四醇醚（3）硫酸酯鈉鹽

12、月桂醇醚磺基琥珀酸單酯二鈉鹽

13、特制月桂/油醇醚硫酸鈉/鎂混合物

14、月桂醇醚硫酸鎂鹽

15、酰胺醚硫酸鹽

16、月桂?；嗫s肽鉀鹽

小分子表面活性劑容易造成經(jīng)皮滲透，對皮膚刺激性大；而大分子表面活性劑不易發(fā)生本身經(jīng)皮滲透問題，且由于大分子二級、三級結構的影響，極性基團及疏水支鏈均不易與皮膚或毛發(fā)發(fā)生直接、強烈的作用，因而比較溫和。目前化妝品和個人衛(wèi)生用品中所用的表面活性劑、乳化劑有向大分子、高分子化方向發(fā)展的趨勢，或?qū)μ烊桓叻肿舆M行改性，如采用淀粉、多肽、水解纖維素、樹膠的改性物，或采用合成高分子，如用聚酰胺或聚丙烯酸作化妝品乳液的乳化劑和增稠劑，收到了高效、低刺激、具溫和性的效果。

（2）疏水基鏈長一般認為疏水基鏈越長，分支化程度越小，表面活性劑對人體越溫和，這一點已經(jīng)得到眾多事實證明。但目前也發(fā)現(xiàn)存在例外，如P&G開發(fā)AGS（烷基甘油醚磺酸鹽）時發(fā)現(xiàn)，并不是長鏈烷基的衍生物，而是八碳烷基的衍生物刺激性最低，起泡性亦好。

（3）分子內(nèi)引入PEG基團PEG型非離子表面活性劑無論在對皮膚粘膜或眼粘膜的刺激性方面都表現(xiàn)得比陰、陽離子型表面活性劑的低。增大分子中PEG長度，刺激性會進一步降低，既使是在離子型表面活性劑中引入PEG鏈，形成所謂摻合型（hybrid）表面活性劑，也會增大分子的溫和性，SDS中引入PEG鍵形成AES便是一個很好的例證。分子中引入甘油或其它多元醇也會收到與引入PEG鏈相同的結果。

（4）表面活性劑結構與皮膚的相似性本身結構比較復雜，與皮膚結構具有一定相似性或相近性的表面活性劑對皮膚比較溫和。因此目前化妝品和個人衛(wèi)生用品中新開發(fā)的一些溫和型表面活性劑都具有比較復雜的結構，不再是長鏈烷基與親水基的簡單結合體，而是多分子縮合物型。如Witco推出SBCS（Disodium PEG-5 Laurylcitrate Sulfosuccinate），將檸檬酸酯與磺基琥珀酸酯的結構合二為一，據(jù)稱具有很低的皮膚刺激性和很好的應用性能。此外，分子中引入酰胺鍵或引入水解蛋白、氨基酸結構等，增加了表面活性劑分子與皮膚組織的相似性，亦有助于增加表面活性劑的溫和性，如改性皂AM（N-?；谆｜S酸鈉）、?；鸩藟A、油酰多肽等。如將醇醚磺基琥珀酸酯鈉鹽改成醇酰胺磺基琥珀酸酯鈉鹽，其對皮膚和眼睛粘膜的刺激性均小于前者，且兩者都比AES低。急性毒性試驗表明LD50由前者的12000mg/kg提高到約20000mg/kg。?；?丙氨酸的鉀鹽或銨鹽，水溶性很好，又具有羧酸根的柔和結構，作為香波配料使用時，與水中的鈣、鎂離子形成的鈣、鎂改性皂，能在頭發(fā)周圍形成潤滑性好的層狀晶體，使頭發(fā)得到溫和調(diào)理和保護，不會產(chǎn)生一般皂垢帶來的僵硬、發(fā)澀感。

（5）離子基團的極性離子基團的極性愈小，對皮膚、毛發(fā)愈溫和。在SDS結構中引入PEG基團形成的AES已大大降低了對皮膚、毛發(fā)的脫脂力；如果進一步將磺酸根改變?yōu)轸人岣纬蒃CH（烷基醚醋酸鹽），則形成更溫和的一類表面活性劑乳化劑。更換離子化基團的反離子種類，即改變離子基團在水溶液中的離子化度也有助于改變表面活性劑分子的溫和性。如將AES中的鈉離子改變?yōu)殇@離子，有助于減小分子的離子化度，因而AES銨鹽的溫和性增大，可作為香波和浴波的主表面活性劑。如將AES中鈉離子改變?yōu)殒V等二價離子，則可大大增加頭發(fā)洗滌后的平滑性和柔和性。少量脂肪酸鈣、鎂皂與大量鈉皂混合，可賦予皮膚浴后的光滑、潔凈、爽快感，這是強親水性基團磺酸根、硫酸根所不具備的。

2.3

配伍性和溫和性

開發(fā)結構特殊的新表面活性劑品種，追求溫和性是一件耗時費資、永無止境的事，利用表面活性劑的復配協(xié)合性，或?qū)υ斜砻婊钚詣┢贩N進行工藝、化學結構方面的改進是提高產(chǎn)品溫和性的另一條途徑。

（1）表面活性劑的純化許多表面活性劑的純品經(jīng)檢測都是刺激性低、溫和性高的品種，但工業(yè)產(chǎn)品中由于原料、工藝、副反應等眾多原因，會在產(chǎn)品中帶進一些雜質(zhì)，如未反應原料、副產(chǎn)物、有毒有色物質(zhì)等，限制了這些表面活性劑作為高品質(zhì)、溫和性品種在化妝品和個人衛(wèi)生用品中的應用。最為典型的例子是磺基琥珀酸單酯二鈉鹽品種，在溫和性排列次序中它甚至名列咪唑啉和甜菜堿兩性表面活性劑之前。但具有諷刺意味的是其工業(yè)產(chǎn)品對皮膚的刺激性頗大，不適于作為溫和性表面活性劑使用。另一個例子是甜菜堿型兩性表面活性劑其溫和性排名亦名列前矛，但工業(yè)品中由于含游離胺和過量氯乙酸鈉等而帶來刺激性。目前已有許多工作集中在對原有優(yōu)秀溫和性表面活性劑品種的工藝優(yōu)化和產(chǎn)品純化，以還其溫和性的本業(yè)面目。由RHONE-POULENC制備的高純無刺激咪唑啉兩性表面活性劑，我們實驗室制備的晶體甜菜堿兩性表面活性劑、BALLESTRA用刮膜干燥法脫除二氧六五制備的AES等都是這樣的品種。

（2）表面活性劑復配

幾種常用大宗表面活性劑產(chǎn)品，如LAS、AES、SDS等存在著較為嚴重的刺激性問題，除了對其化學結構和生產(chǎn)工藝作出改進外，還可以與一些溫和性好的表面活性劑復配，利用表面活性劑復配體系在刺激性方面的協(xié)合效應，增加復配體系的溫和性，使低檔原料升級。這一方面也已經(jīng)作出了許多有益的嘗試，如將酰胺型磺基琥珀酸鈉鹽與AES按3：1復配時刺激性降到比兩性表面活性劑更低的水平，可以用于配制兒童香波和高檔低刺激香波。再如在LAS，AES/烷醇酰胺常用餐具洗滌劑復配體系中配入少量APG（烷基葡糖苷），便可使配方的刺激性下降一個等級，達到基本無刺激的水平。25％烷基多苷與75％AES復配，可使AES的刺激性降低70％以上。當然復配體系也有局限性，特別是對目前流行的濃縮型配方，其中使用大量的表面活性劑，此時靠復配不可能從根本上解決溫和性問題，只有使用性能溫和的主表面活性劑才能從根本上解決問題。因此，開發(fā)新型溫和性表面活性劑和利用已有表面活性劑復配是提高產(chǎn)品溫和性的兩個方面，相輔相成，缺一不可。

3

表面活性劑的選取原則

3.1

藥物

（1）配伍變化和禁忌

選擇藥物中使用的表面活性劑首先必須掌握表面活性劑與藥物的配伍變化和禁忌知識，所選表面活性劑只能對藥物起增效作用或與之不發(fā)生相互作用，不得使藥物減效或失效，即不得影響藥劑的穩(wěn)定性，如晶型改變、分散穩(wěn)定性、水解、氧化穩(wěn)定性等。

（2）口服藥物

口服藥物如丸、片、乳液制劑等中使用的表面活性劑首先得滿足食品乳化劑的ADI指標，并從動物經(jīng)口急性毒性小的陰離子或非離子品種中挑選（參見表1），常常選用蔗糖酯和吐溫類產(chǎn)品。此外還得綜合考慮對人體胃腸的刺激作用、代謝作用等因素。

（3）注射類藥物

注射類針劑特別是靜脈注射針劑中使用的表面活性劑須注意溶血性次序，優(yōu)先選擇溶血作用小的非離子型表面活性劑如Tween類產(chǎn)品或氫化蓖麻油酸PEG酯等，同時考慮致變性因素。

（4）外用藥物

外用軟膏、藥水、栓劑、膜劑、氣霧劑中使用的表面活性劑主要對皮膚和粘膜刺激性和致敏性要求高，盡量采用無刺激作用或有輕刺激作用的品種如磺基琥珀酸酯或APG等。使用SDS、SEO等也時有報道，但一般均需經(jīng)臨床試驗證明無明顯刺激性和致敏性方可采用。

（5）主要功能

在保證滿足配伍變化和禁忌要求，并無安全性和溫和性之虞的前提下，應盡量選擇合適的表面活性劑結構類型及鏈長，以滿足增溶、分散、乳化、潤濕等不同應用要求，使表面活性劑發(fā)揮最佳主要功能作用。

3.2

餐具洗滌劑

餐具洗滌劑中的表面活性劑不象在藥物或食品配方中作為一種成分直接進入人體內(nèi)，而只是有少許殘余在餐具表面，故對表面活性劑的安全性要求比在藥物或食品中稍低。曾經(jīng)有段時間對LAS的致癌性和致畸性提出責難，甚至懷疑其在洗衣粉配方中的可用性，但終因缺乏足夠的證據(jù)而終結。AE（2）S或AE（3）S是餐具洗滌劑中常用成分，但需嚴格控制其中二氧六環(huán)含量在50×10（-6）以下或更低，因為已經(jīng)證實二氧六環(huán)是強烈致癌物之一，在比較高檔的餐具洗滌劑配方中已不再采用AES。同樣，二乙醇酰胺是餐具洗滌劑中最常用的穩(wěn)泡劑和增稠劑；但由二乙醇酰胺環(huán)化形成的副產(chǎn)物有形成亞硝胺的強烈趨向，故有被單乙醇酰胺或其它表面活性劑取代的趨勢，國外高檔餐具洗滌劑配方也逐漸淘汰二乙醇酰胺。新一代餐具洗滌劑用表面活性劑，除了考慮上述毒理學因素，還考慮到在手洗時與人體皮膚接觸是否帶來危害。據(jù)Kirk試驗結果，將手浸泡在一定濃度的表面活性劑溶液中l(wèi)min，測量手部表皮的皮脂減少率，純水時為25.3％，肥皂為50.1％，ABS為44.4％。與純水比較，即使是認為比較溫和舶肥皂也具有較大的脫脂率。新的選擇是采用更加溫和的表面活性劑如APG、糖酯、磺基琥珀酸酯、蓖麻油酰胺丙基甜菜堿等作為主劑，創(chuàng)造全新的安全性、溫和性配方。出于成本和消費習慣方面的考慮，則可以將APG等摻入原有餐具洗滌劑配方中使用，測試結果表明亦可使原有配方的刺激性下降一個等級。

審核編輯 ：李倩