綜述：無機(jī)離子敏感成像探針及其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

生物體中的無機(jī)離子是不可或缺的物質(zhì)，在生命過程中發(fā)揮著重要作用。越來越多的研究表明，離子平衡的破壞與健康問題密切相關(guān)，多數(shù)疾病的發(fā)生發(fā)展過程都伴隨著無機(jī)離子紊亂，從而在疾病部位形成了具有離子差異性的微環(huán)境。因此，在體內(nèi)評(píng)估離子水平并監(jiān)測(cè)其動(dòng)態(tài)變化對(duì)于疾病早期的精準(zhǔn)診療、探索疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制尤為重要。
近期，上海交通大學(xué)凌代舜教授與浙江大學(xué)李方園教授課題組從成像原理的角度介紹了離子敏感探針的構(gòu)建，評(píng)述了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展并進(jìn)行了未來展望。相關(guān)成果以“Inorganicion-sensitive imaging probes for biomedical applications”為題發(fā)表在國際化學(xué)權(quán)威雜志Chemical Communications上。 離子敏感熒光成像探針

熒光成像具有成像速度快、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)。自1962年鈣離子熒光探針問世以來，憑借其靈活可調(diào)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，離子響應(yīng)型熒光探針家族不斷發(fā)展，熒光成像技術(shù)也被廣泛應(yīng)用于離子檢測(cè)。作者根據(jù)離子與探針的相互作用情況，從三個(gè)方面介紹了離子敏感熒光成像探針的構(gòu)建和作用原理，包括離子誘導(dǎo)化學(xué)鍵斷裂、選擇性的離子配位作用、離子誘導(dǎo)的構(gòu)象轉(zhuǎn)變（圖1）。

圖1 離子敏感熒光成像探針構(gòu)建策略（來源：Chem. Commun.）

離子敏感磁共振成像探針

熒光成像在活體成像中存在組織穿透深度有限、自發(fā)熒光干擾、空間分辨率低等缺點(diǎn)，對(duì)于深部組織成像需要輔以光纖等設(shè)備，具有侵入性。相比之下，磁共振成像能夠?qū)崿F(xiàn)非侵襲性、無穿透深度限制的離子檢測(cè)，在活體離子成像方面具有更廣闊的應(yīng)用前景。但目前離子敏感磁共振成像探針的構(gòu)建還處于發(fā)展起步階段。在離子作用下，離子敏感磁共振探針成像相關(guān)參數(shù)發(fā)生改變，如水合數(shù)、質(zhì)子滯留時(shí)間、旋轉(zhuǎn)時(shí)間、飽和磁化強(qiáng)度等，進(jìn)而引起成像信號(hào)的變化。作者分別介紹了離子響應(yīng)T1信號(hào)變化、離子響應(yīng)T2信號(hào)變化和離子響應(yīng)T1-T2信號(hào)動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變的磁共振成像探針的構(gòu)建及作用原理（圖2）。

圖2 離子敏感磁共振成像探針的構(gòu)建策略（來源：Chem. Commun.）

離子敏感探針在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

盡管各種各樣的離子敏感成像探針被研發(fā)出來，但能夠應(yīng)用于活體的探針仍相對(duì)較少。在文章中，作者重點(diǎn)介紹了近年來離子敏感探針在活體成像和疾病診療中的應(yīng)用案例。

腫瘤微環(huán)境表現(xiàn)出多種離子穩(wěn)態(tài)失衡的特點(diǎn)（如氫離子、鉀離子、鋅離子、銅離子、鐵離子）。利用這些特征，構(gòu)建腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型離子敏感探針，能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤的早期診斷、良惡性鑒別以及對(duì)腫瘤治療過程的監(jiān)測(cè)等（圖3）。

圖3 氫離子/鉀離子敏感探針在腫瘤診斷中的應(yīng)用（來源：Chem. Commun.）

離子穩(wěn)態(tài)失衡同樣是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的標(biāo)志物之一。例如：銅離子易與Aβ蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)Aβ聚集，促進(jìn)阿爾茨海默癥的發(fā)展；鉀離子濃度改變直接影響細(xì)胞膜電位的變化，伴隨癲癇的發(fā)生過程；鈣離子紊亂會(huì)引起神經(jīng)細(xì)胞死亡，是診斷缺血性腦卒中的標(biāo)志物之一。針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病離子微環(huán)境特點(diǎn)，構(gòu)建離子敏感成像探針能夠?qū)崿F(xiàn)相關(guān)疾病的早期診斷和分期分級(jí)（圖4）。

圖4 鉀離子/鈣離子敏感探針在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷中的應(yīng)用（來源：Chem. Commun.）

除了惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病之外，其他疾病的進(jìn)展過程也會(huì)伴隨離子水平的動(dòng)態(tài)變化，如糖尿病、細(xì)菌感染等。目前離子敏感探針已在疾病診斷方面取得了一些研究進(jìn)展，進(jìn)一步研發(fā)高性能的離子敏感探針有望系統(tǒng)全面的認(rèn)識(shí)疾病離子微環(huán)境，促進(jìn)離子水平的疾病診療，在未來具有廣闊的發(fā)展空間。

綜上所述，生物體無機(jī)離子的濃度變化具有重要的生理和病理意義，盡管目前已發(fā)展出各種類型的離子敏感成像探針，但是能夠在活體實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)目標(biāo)離子變化的技術(shù)仍然有限。為了更深入地探索離子紊亂與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，為疾病診療提供新方法，離子敏感成像探針需要進(jìn)一步發(fā)展：（1）生物體中離子濃度波動(dòng)的范圍通常較小，且離子微環(huán)境復(fù)雜，精確控制離子敏感成像探針的響應(yīng)濃度范圍和響應(yīng)動(dòng)力學(xué)，提高其響應(yīng)靈敏度和特異性對(duì)于探針的活體應(yīng)用至關(guān)重要；（2）磁共振成像具有無組織穿透深度限制、軟組織分辨率高等優(yōu)勢(shì)，適合于活體離子水平的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，當(dāng)前亟需發(fā)展適用于不同離子檢測(cè)的離子敏感磁共振成像探針；（3）量化生物體內(nèi)的離子波動(dòng)情況有助于揭示離子變化與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，需要進(jìn)一步開發(fā)新型離子成像技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)對(duì)生物體內(nèi)離子水平的定量分析。

總之，設(shè)計(jì)與制備對(duì)疾病微環(huán)境目標(biāo)離子具有高特異性和高靈敏度的離子敏感成像探針，發(fā)展離子水平疾病診療新策略，有望成為實(shí)現(xiàn)疾病早期診斷和破解疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵突破，是重大挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

論文鏈接： https://doi.org/10.1039/d3cc00418j

審核編輯 ：李倩