基于部分耗盡SOI CMOS技術(shù)的單片集成微懸臂梁生物傳感器

迄今為止，具有高靈敏度和小尺寸的無標(biāo)記微懸臂梁傳感器已成功地應(yīng)用于多種目標(biāo)分子的檢測，如DNA、蛋白質(zhì)、病毒、重金屬離子和細菌。檢測通常是通過測量由分子吸附引起的頻移或微小偏轉(zhuǎn)來進行的，分別稱為“動態(tài)模式”、“靜態(tài)模式”。一般來說，以動態(tài)模式工作的微懸臂梁可以實現(xiàn)極低的檢測限（LOD）。然而，由于阻尼效應(yīng)，微懸臂梁的靈敏度在粘性環(huán)境中顯著降低，這極大地限制了其在這種條件（包括液體環(huán)境）下的應(yīng)用。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，近日，北京大學(xué)于曉梅教授課題組開發(fā)了一種基于部分耗盡（PD）絕緣體上硅（SOI）CMOS技術(shù)的單片集成微懸臂梁傳感器，其中壓阻式微懸臂梁陣列及其片上信號處理電路都制作在SOI晶圓的器件層上。與體硅CMOS電路相比，這種單片集成工藝?yán)昧烁邞?yīng)變靈敏度因數(shù)的硅基微懸臂梁和低寄生電容、低閂鎖效應(yīng)和低漏電流的SOI CMOS。通過對人免疫球蛋白（IgG）、相思子毒素（abrin）和葡萄球菌腸毒素B（SEB）的檢測，驗證了所開發(fā)的集成微懸臂梁的優(yōu)異性能，進一步證明了該集成微懸臂梁在無標(biāo)記、實時和高靈敏度檢測方面具有巨大的應(yīng)用潛力。

在本研究中，所提出的集成微懸臂梁傳感器由十二個壓阻式微懸臂梁和一個信號處理電路組成。四個帶有嵌入式壓敏電阻器的微懸臂梁構(gòu)成了一個惠斯通電橋配置的傳感器，因此，在一個芯片上設(shè)計了三個集成壓阻式微懸臂梁傳感器。

單片集成微懸臂梁的整體架構(gòu)

在集成微懸臂梁芯片上，利用12個相同尺寸的壓阻式微懸臂梁實現(xiàn)了三組惠斯通電橋?；谘芯咳藛T的優(yōu)化結(jié)果，壓阻式微懸臂梁為矩形，長200 μm，寬50 μm，厚1 μm。根據(jù)有限元分析，最大應(yīng)力集中在微懸臂梁的根部。因此，壓敏電阻器被布置成U型，單邊尺寸為100 μm × 13 μm，并嵌入在微懸臂梁的固定端，以確保高靈敏度。

微懸臂梁示意圖

單片集成微懸臂梁芯片在布局上分為三個模塊：微懸臂梁傳感器模塊、模擬電路模塊、數(shù)字電路模塊。整體的集成微懸臂梁芯片的尺寸為4.26 mm × 3.86 mm，其中包括位于微懸臂梁陣列下方的反應(yīng)井，用于實現(xiàn)生物分子檢測。由于SOI晶圓的掩埋氧化層可以將微懸臂梁與襯底隔離，降低漏電流，并獲得較低的噪聲，因此采用SOI晶圓來制造集成微懸臂梁。使用具有一層多晶硅和四層金屬的0.15 μm標(biāo)準(zhǔn)PD-SOI CMOS工藝來制造集成微懸臂梁。與體硅CMOS相比，基于PD-SOI CMOS的單片集成技術(shù)具有寄生電容低、漏電流小、閂鎖效應(yīng)低等優(yōu)點。

集成微懸臂梁的制造

為了驗證集成微懸臂梁傳感器具有高信噪比（SNR）的檢測能力，對人IgG、abrin和SEB進行了檢測。通過用生物素-親和素系統(tǒng)（BAS）方法對微懸臂梁功能化，檢測到人IgG、abrin和SEB，檢測限為48 pg/mL。此外，通過檢測SEB也驗證了三個集成微懸臂梁適體傳感器的多通道檢測。所有這些實驗結(jié)果表明，單片集成微懸臂梁的設(shè)計和工藝能夠滿足生物分子高靈敏度檢測的要求。

總而言之，研究人員開發(fā)了一種由壓阻式微懸臂梁陣列和片上信號處理電路組成的單片集成微懸臂梁，采用了PD-SOI CMOS技術(shù)的單片集成工藝。各項性能測試結(jié)果表明，集成微懸臂梁的設(shè)計和制造工藝是成功的，能夠滿足生物分子高靈敏度檢測的要求。使用通過BAS方法功能化的集成微懸臂梁適體傳感器，在PBS溶液中實現(xiàn)了不同濃度的人IgG、abrin和SEB的檢測。集成微懸臂梁適體傳感器具有良好的線性響應(yīng)和多通道檢測能力，檢測SEB時的LOD為48 pg/mL。所開發(fā)的單片集成微懸臂梁適體傳感器具有高信噪比、便攜和無標(biāo)記檢測的優(yōu)點，可用于生物分子檢測。此外，基于SOI CMOS的集成工藝具有廣泛的適用性，可以應(yīng)用于制造其他壓阻式集成MEMS傳感器。

論文信息：
https://www.nature.com/articles/s41378-023-00534-y