受藍環(huán)章魚啟發(fā)的仿生微針貼片用于組織內(nèi)局部按需給藥

組織內(nèi)局部用藥具有起效快、藥物生物利用度高和侵入性小（微創(chuàng)）等優(yōu)點，可以在抑制腫瘤生長、減少器官疾病或加速創(chuàng)傷愈合等方面提供快速、有效的治療手段。然而，這種給藥方法的全面應(yīng)用仍有許多問題有待解決。例如，當應(yīng)用于口服或腹腔給藥時，與給藥到干燥并且堅硬的組織表面相比，藥物載體對被體液或滲出液潤濕的軟組織表面的粘附更具有挑戰(zhàn)性，從而增加藥物損失的可能性。

與此同時，如何將藥物穿透粘液或滲出液等障礙并輸送到目標給藥區(qū)域也值得考慮的問題。此外，在很多情境下，例如抗炎、抗心絞痛以及抗腫瘤治療等，也需要對藥物釋放的濃度進行控制，從而實現(xiàn)藥物的快速起效，并維持長期治療效果。目前，相關(guān)研究雖然已經(jīng)開發(fā)出一些具有穿刺能力并實現(xiàn)藥物在組織中受控釋放的給藥平臺，以及其它可以粘附在組織表面的表面給藥濕粘附平臺，但是仍然很少有配方能表現(xiàn)出足夠優(yōu)異的性能，以滿足組織內(nèi)局部用藥的所有臨床需求。

藍環(huán)章魚以其精致的外觀和致命的毒性而聞名，它可以在潮濕的環(huán)境中牢牢抓住獵物，將其送到嘴里，咬穿獵物的外殼并噴出毒液殺死獵物。據(jù)麥姆斯咨詢報道，受藍環(huán)章魚捕食行為的啟發(fā)，來自浙江大學和四川大學華西口腔醫(yī)院口腔疾病國家重點實驗室的研究人員開發(fā)了一種具有可控藥物輸送能力的濕粘附微針貼片——絲素蛋白（SF）-普朗尼克F127（F127）-聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAm）微針（SFp MNs）貼片，以實現(xiàn)組織表面粘附和有效的局部用藥。

圖1 受藍環(huán)章魚啟發(fā)的藥物輸送微針貼片

具體而言，研究人員采用間接3D打印技術(shù)制備了完整的SFp微針貼片。簡單來說，研究人員模仿藍環(huán)章魚的觸手，設(shè)計了具有吸盤的SFp貼片系統(tǒng)的基底層，然后將仿生微針集成到該SFp貼片系統(tǒng)的中心（圖2A）。其中，SFp微針貼片的高度和尺寸的設(shè)計主要是為了能夠同時保證基于微針的藥物輸送以及吸盤與組織粘附的順利達成。

圖2 完整的SFp微針貼片及其粘附能力

考慮到微針在生物電傳感中的潛在優(yōu)勢，研究人員在完整的SFp微針貼片和沒有吸盤結(jié)構(gòu)的SFp平面微針貼片上分別涂覆了納米銀層，以構(gòu)建智能可穿戴設(shè)備（圖3A），并對其感知能力進行了評估。為了評估該可穿戴設(shè)備對重量的感知能力，研究人員將水凝膠魚（重量為15 mg）分別放置在完整的SFp微針貼片和沒有吸盤結(jié)構(gòu)的SFp平面微針貼片上，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，完整的SFp微針貼片對水凝膠魚的放置足夠敏感，而沒有吸盤結(jié)構(gòu)的SFp平面微針貼片對水凝膠魚的放置幾乎沒有感知（圖3B）。

隨后，為了評估SFp微針貼片的生物安全性，研究人員將不同的無毒SFp微針貼片植入大鼠背部。研究結(jié)果表明，與手術(shù)對照組相似，植入SFp微針貼片組的大鼠的生長沒有受到任何負面影響，并且兩個組別中大鼠的體重增長趨勢一致（圖3E）。此外，SFp微針貼片植入部位的周圍組織在3周后仍保持良好的健康狀態(tài)（圖3F）。同時，在長時間觀察中，大鼠各主要臟器未見病理損傷（圖3G）。并且，在血紅蛋白和紅細胞、白細胞、血小板計數(shù)方面，SFp微針貼片組與對照組沒有顯著差異。此外，在SFp微針貼片組與對照組中，用于表示大鼠不同器官狀況的眾多指標水平均在正常范圍內(nèi)。

圖3 SFp微針貼片感知靈敏度試驗及生物相容性評價

最后，該研究對SFp微針貼片的疾病治療能力進行了評估。研究結(jié)果顯示，基于所裝載的抗炎藥物地塞米松磷酸鈉（DEX）或經(jīng)典抗癌藥物5-氟尿嘧啶（5-FU），SFp微針貼片可以用于治療口腔潰瘍或早期體表腫瘤。具體而言，SFp微針貼片可以穿透組織表面的粘液層或軟屏障，然后依次激活快速起效和長期維持治療兩種給藥模式。簡而言之，由于其高縱橫比結(jié)構(gòu)和可靠的強度，SFp微針貼片被觀察到可以在體內(nèi)刺入潰瘍或腫瘤。隨后，在進入目標組織后，收縮的SFp微針貼片可以注射部分藥物溶液，這是因為PNIPAm在加熱到相變溫度以上時會由親水狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷疇顟B(tài)。

因此，SFp微針貼片可以在治療早期（<2小時）提供足夠的藥物濃度。然后，在接下來的2天內(nèi)，SFp微針貼片將逐漸輸送剩余的藥物，并以水凝膠狀態(tài)維持治療效果。因此，仿生SFp微針貼片具有穩(wěn)定的濕粘附和可控的組織內(nèi)給藥功能，能夠通過釋放地塞米松磷酸鈉加快口腔潰瘍的愈合速度，或者在載藥5-氟尿嘧啶后幾乎完全阻滯腫瘤的生長。

圖4 絲素蛋白-普朗尼克F127（SFp）-聚（N-異丙基丙烯酰胺）微針（SFp MNs）貼片，用于口腔潰瘍治療

圖5 絲素蛋白-普朗尼克F127（SFp）-聚（N-異丙基丙烯酰胺）微針（SFp MNs）貼片，用于治療早期黑色素瘤

綜上所述，為了實現(xiàn)有效的組織內(nèi)給藥，該研究以藍環(huán)章魚的牙齒和毒液分泌為靈感制備了主動注射微針貼片。該微針貼片具有溫度敏感的疏水和收縮變異性所誘導(dǎo)的按需釋藥功能，可以在疾病治療早期實現(xiàn)足量的藥物輸送，并隨后實現(xiàn)藥物的長期釋放。同時，該研究開發(fā)了仿生吸盤，以幫助微針貼片在潮濕環(huán)境中可以牢固粘附在所處位置上（>10 kPa）?？傮w而言，該研究開發(fā)的微針貼片具有濕粘附能力和多種藥物輸送方式，在加快潰瘍愈合速度或阻滯早期腫瘤進展等方面取得了令人滿意的效果。

審核編輯：劉清