實現(xiàn)高效腫瘤局部給藥的智能水熱反應微針設計

臨床上，光熱治療的原理在于利用光熱轉換材在腫瘤內的局部激活，進而誘導熱力殺傷。這種療法常被用于淺表皮膚癌、乳腺癌等腫瘤的治療。

（來源：Journal of Controlled Release）

然而，光熱轉換材的潛在毒性、對于特定復雜儀器的需求（近紅外光源）、以及時空精準性的不足，制約著光熱治療的臨床效果。

為了克服常規(guī)臨床方案的不足，以及改善局部難以觸及皮下腫瘤的痛點，課題組基于前期在生物醫(yī)用器件領域的積累，以自熱火鍋水熱系統(tǒng)和智能仿生刺形結構為啟發(fā)，通過改良自熱火鍋加熱包的配方，并將其整合于特殊設計的凹槽結構微針基底上，在少量液態(tài)水的作用之下，無需任何復雜設備即可觸發(fā)水熱反應，進而能夠誘使微針基底形成熱熔物。

在凹槽結構的介導下，基于毛細作用可以向深部組織滲透，從而遞送臨床藥物多烯紫杉醇（Docetaxel，DTX）。

此外，為了輔助HRMAM系統(tǒng)更好地貼合于不同形態(tài)的腫瘤，該團隊還設計了一種凸面貼合施藥器，三組扇形HRMAM貼片同時能嵌合于釋藥器之中，并能完美地附著于腫瘤表面。

最終結果顯示，在黑色素瘤和乳腺癌的動物模型中，HRMAM系統(tǒng)分別取得75.11%和72.29%的腫瘤生長抑制率，超越目前臨床用藥的局部直接遞送效率，具備較高的臨床轉化潛力。

（來源：Journal of Controlled Release）

未來，隨著藥物濃度和水熱配方的進一步改善，治療效果有望繼續(xù)得到提升。

另外，此次使用的微針材料主要是聚己內酯（PCL，Polycaprolactone）,這是已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA，F(xiàn)ood and Drug Administration）審批通過的生物醫(yī)用材料。

而此次使用藥物是多烯紫杉醇，這是一種臨床一線化療藥物，故能為后續(xù)的臨床轉化打下基礎。

同時，水熱反應產(chǎn)生的產(chǎn)物是簡單的無機鹽，也能逐步被生物組織吸收，因此具備較好的生物安全性。

需要指出的是，HRMAM系統(tǒng)的面世為人們提供了一種高效的深層遞藥系統(tǒng)，不僅在難以觸及皮下腫瘤的治療中展現(xiàn)出較大潛力，并展現(xiàn)出深層滲透、時空可控性、個性化適應性等特點，故有望用于需要高效局部給藥的病癥治療之中比如糖尿病、皮膚病、風濕病等。

日前，相關論文以“Smart hydrothermally responsive microneedle for topical tumor treatment”為題發(fā)在Journal of Controlled Release期刊上（IF 10.8），許仁珪是第一作者，陳偉擔任通訊作者之一。華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)學王琳主任和王征醫(yī)生共同擔任通訊作者。

回到研究過程來說，在確定使用水熱觸發(fā)方式替代常規(guī)光熱觸發(fā)方式之后，課題組以市售自熱火鍋烹飪包為靈感來設計實驗方案。但是，假如直接使用自熱火鍋的原有配方，溫度高達90-100°C，會對皮膚造成燙傷。

為此他們對配方進行調整，經(jīng)過多次嘗試后終于找到能將最高加熱溫度穩(wěn)定在50-60°C的組分配比，基于此該團隊制成了微針的基底。

然后，選取玻璃轉化溫度在60°C的聚己內酯材料來構建微針，進而載入藥物，最終實現(xiàn)了基于熱響應性的藥物控釋。但是，常規(guī)微針無法有效地輔助基底上的熱熔組分進入深層組織。為此，課題組設計了凹槽性微針，在毛細的作用之下，促進基底熱熔物向深部擴散。

（來源：Journal of Controlled Release）

完成HRMAM系統(tǒng)的構建之后，仍舊難以將其牢固地貼合在存在一定曲率的腫瘤表面，并且僅憑一次治療無法有效地抑制腫瘤生長。

于是，課題組研發(fā)出一種凸面貼合的施藥器，將HRMAM系統(tǒng)分為三組扇形貼片，逐一載入其中。在施藥器的輔助之下，HRMAM能夠很好地貼合于多種腫瘤表面。同時，三組扇形貼片能夠以較高的精準性進行獨立響應，從而實現(xiàn)時空可控、多輪次“熱療-化療”的協(xié)同治療。

基于這一體系，以及華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院與協(xié)和醫(yī)院的資源，課題組即將與臨床醫(yī)生開展合作，進一步推進HRMAM系統(tǒng)的臨床轉化。

具體計劃有以下四點：第一，確證HRMAM系統(tǒng)的長期安全性；第二，進一步優(yōu)化HRMAM的各組分配比，以便提高治療效果；第三，申請臨床試驗，驗證臨床療效；第四，與相關企業(yè)對接，推進HRMAM系統(tǒng)的迭代升級與大規(guī)模生產(chǎn)。

（來源：Journal of Controlled Release）

另據(jù)悉，在回國加入華中科技大學之前，陳偉曾在美國三院院士、麻省理工學院羅伯特·蘭格（Robert S. Langer）教授課題組任研究科學家（Research Scientist）。

陳偉表示：“這是一段終生難忘的經(jīng)歷。Robert S. Langer教授是藥物遞送及生物醫(yī)學工程領域的創(chuàng)始人與奠基人之一。在Langer教授團隊的工作經(jīng)歷，不僅使我在學術視野上得到了極大的提升，也讓我對于創(chuàng)新精神有了更深刻的理解。”

Langer教授說過：“我們大部分時候都是在嘗試回答別人提出的問題，但是有時候自己提出問題更有價值?！?/p>

“他的這些教誨指引我們要勇于創(chuàng)造性地探索最前沿、甚至是無人涉及的領域。如今，在我自己課題組的科研工作中，我們努力從臨床實踐和生活細節(jié)中尋求靈感，主動發(fā)現(xiàn)實際需求，努力探尋原創(chuàng)性的方法，推進藥物遞送及生物醫(yī)學工程領域的發(fā)展?！标悅ケ硎?。

除此之外，Langer教授還是世界上引用最多的工程師，其團隊的專利已經(jīng)授予400多家公司。陳偉繼續(xù)說道：“他的這些成就也指導著我們需要瞄準轉化研究，將實驗室的技術變成真正能為人類造福的產(chǎn)品。這也是我們目前努力的方向，正如我自己實驗室的名稱WeiChen-WorldChanging Lab一樣，我希望我們也能向Langer教授學習，做出更多可以改變世界的工作?！?/p>

目前，陳偉課題組主要研究目標在于利用生物啟發(fā)技術，構建藥物制劑以及智能器件，進而用于疾病診斷治療的研究。

（來源：Journal of Controlled Release）

通過學習和借鑒自然界中存在生物原理，圍繞提升藥物遞送效率、提升病人依從性、以及增加生物樣本采樣準確性等關鍵臨床問題，該團隊已經(jīng)發(fā)展出一系列的生物啟發(fā)型智能系統(tǒng)，舉例來說：

其一，通過模擬生物硬組織的形成，制備了仿生礦化藥物制劑，借此逆轉了腫瘤耐藥性；

其二，通過模擬生物自發(fā)驅動，開發(fā)了生物表面修飾以及改性技術，讓生物體定向遷移特性的調控成為可能；

其三，通過模擬多刺生物的防御功能，構建了血糖響應型微針貼片，可以便捷、長效地調控病人的血糖；

其四，通過模擬刺頭蠕蟲的寄生特性，研發(fā)了生物粘附型微針藥片，讓大分子藥物的高效口服遞送得以實現(xiàn)；

其五，通過模擬鳥類舌尖采集食品的能力，發(fā)展了可富集病毒微針咽拭子，提高了新冠病毒檢測準確性。

“目前，我們的成果已經(jīng)展現(xiàn)出較高的商業(yè)和臨床轉化潛力，并被糖尿病藥物公司諾和諾德邀請參與藥物制劑的研發(fā)，相關合作項目已進入臨床試驗階段?！标悅パa充稱。

審核編輯：劉清