基于微針的生物醫(yī)學(xué)器件研究進(jìn)展

微針（Microneedles，MNs）技術(shù)作為一種微小尺度的創(chuàng)新性工具，能夠突破皮膚的表層而不引起明顯疼痛，為藥物的滲透提供了更加安全和有效的途徑。這項技術(shù)的出現(xiàn)不僅提供了一種新穎的藥物遞送方式，而且在生物傳感和醫(yī)學(xué)診療領(lǐng)域也帶來了許多新的可能性。通過微針，人們不僅可以實現(xiàn)藥物的定向釋放和遞送，還可以進(jìn)行生物標(biāo)志物的實時監(jiān)測和采集，為個性化治療和健康監(jiān)測提供了全新的手段。隨著對微針技術(shù)的深入研究和應(yīng)用不斷擴(kuò)展，它正逐漸成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的焦點之一。從其最初的用途發(fā)展到如今涵蓋藥物遞送、生物傳感、醫(yī)學(xué)診療等多個方面，微針技術(shù)的前景充滿著無限的可能性。

近期，香港城市大學(xué)徐臣杰教授和浙江大學(xué)顧臻教授、俞計成研究員合作，討論了微針的材料、結(jié)構(gòu)和工程方法，并側(cè)重于微針與生物醫(yī)學(xué)器件的集成。他們還對微針在臨床應(yīng)用中的情況進(jìn)行了調(diào)查，并討論了微針作為生物醫(yī)學(xué)器件進(jìn)行轉(zhuǎn)化和商業(yè)化的機遇和挑戰(zhàn)。該綜述文章以“Microneedle biomedical devices”為題，發(fā)表在Nature Reviews Bioengineering期刊上。論文第一作者是香港城市大學(xué)的Mengjia Zheng。

微針工程化

（1）微針類型和結(jié)構(gòu)設(shè)計
微針是長度在數(shù)十到數(shù)千微米的單根或陣列化的針狀物，通過連接到基板形成貼片。它們可以是實心、中空、多孔、可溶解和可膨脹的微針，其設(shè)計影響著藥物滲透性和持續(xù)釋放性能。微針材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計對其生物醫(yī)學(xué)功能至關(guān)重要，例如，金屬微針用于穿刺皮膚，可溶解微針用于藥物釋放，可膨脹微針用于采樣皮膚間質(zhì)液。

（2）工程參數(shù)
材料選擇是微針設(shè)計的關(guān)鍵，可使用硅、金屬、陶瓷、玻璃、低聚糖和各種聚合物等材料。不同材料的化學(xué)成分決定了其水溶性、膨脹性或降解性，影響著微針的藥物釋放和機械性能。此外，微針的結(jié)構(gòu)特征（如針尖形狀、長度、針間距等）也影響著其機械性能和藥物釋放特性。

（3）生物功能

微針的主要功能包括皮膚穿透、藥物遞送和生物樣本采集。其設(shè)計和材料選擇影響著其穿透皮膚的能力、藥物釋放的速度和樣本采集的效果。微針在穿透皮膚時需要足夠的壓力，避免折斷或彎曲。此外，微針需要保持與皮膚的附著力，以便在采集生物樣本時保持連接。

（4）藥物遞送和生物樣本采集

微針能夠提供精確的藥物遞送和生物樣本采集功能。它們可以通過各種方式實現(xiàn)藥物的定向釋放和持續(xù)釋放，以達(dá)到治療效果。同時，微針也能夠采集皮膚間質(zhì)液或者血液樣本，用于生物標(biāo)志物分析，提供一種相對無痛的采樣方式。

圖1 不同尺度下基于微針技術(shù)的設(shè)計

集成微針平臺

（1）藥物遞送

微針技術(shù)可以用于藥物遞送，改善藥物生物利用度并提供空間上和/或時間上的控制釋放。這種技術(shù)可以實現(xiàn)藥物在靶位點的局部遞送，減少藥物對健康組織的副作用，尤其對于像抗癌藥物這樣有相當(dāng)毒性的藥物。這一部分也涵蓋了微針技術(shù)在皮膚、頭皮、口腔、眼部等淺表靶位點的應(yīng)用以及通過整合醫(yī)療器件實現(xiàn)對內(nèi)部靶位點的遞送。

（2）生物傳感
微針可以設(shè)計成能夠?qū)⑸?a target="_blank">信息轉(zhuǎn)換為可讀信號的傳感器。它們與色譜法、熒光法或電化學(xué)檢測相結(jié)合，可以定量和定性地分析各種生物標(biāo)志物，如電解質(zhì)、代謝物、藥物分子、核酸、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和外泌體。這些傳感器可以在微針與皮膚接觸處或通過采樣生物液體實現(xiàn)靶標(biāo)物的內(nèi)外檢測。

（3）閉環(huán)治療診斷系統(tǒng)

針對藥物釋放和生物傳感的閉環(huán)治療系統(tǒng)是準(zhǔn)確實施藥物治療方案的關(guān)鍵。該部分介紹了材料、生物學(xué)和計算策略下的閉環(huán)治療診斷系統(tǒng)，包括對刺激響應(yīng)材料、活細(xì)胞系統(tǒng)和電子器件的應(yīng)用，以實現(xiàn)對血糖、藥物釋放等的閉環(huán)調(diào)控，為糖尿病等疾病管理提供幫助。

圖2 微針裝置在可穿戴設(shè)備整合中的應(yīng)用



圖3 發(fā)展微針閉環(huán)治療診斷系統(tǒng)的不同策略

臨床試驗與轉(zhuǎn)化

目前，制藥公司通過與大學(xué)、研究機構(gòu)的合作，促進(jìn)了微針技術(shù)相關(guān)專利和臨床試驗數(shù)量的持續(xù)增長。通過在臨床試驗中應(yīng)用微針技術(shù)，展示了微針在多個臨床指標(biāo)下的應(yīng)用，包括美容、疫苗接種、疼痛緩解、局部麻醉、眼部注射、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病和診斷等領(lǐng)域。該綜述介紹了多種微針類型，包括空心和實心微針，在皮內(nèi)注射疫苗、治療骨質(zhì)疏松癥、眼部藥物遞送等方面的應(yīng)用。其中介紹了一些臨床試驗的情況，例如利用微針進(jìn)行疫苗接種、胰島素遞送等。此外，還提到了微針在藥物遞送、血液采樣和分析等方面的潛在用途，包括葡萄糖檢測、藥物治療阿片類物質(zhì)濫用，以及肌肉煙酰胺二核苷酸核苷酸水平等。

圖4 微針在臨床研究中的應(yīng)用

前景展望

微針原型的商業(yè)化取決于基于藥典標(biāo)準(zhǔn)接受質(zhì)量的成本效益的大規(guī)模生產(chǎn)。市場上的化妝品微針產(chǎn)品表明了無藥物微針的大規(guī)模制造是可行的。如果治療微針的療效和成本優(yōu)于其他標(biāo)準(zhǔn)治療，那么治療微針可能會更有利。消毒是醫(yī)療產(chǎn)品的另一個基本要求，可以使用γ射線、乙烯氧化物或高壓滅菌，這取決于微針的材料和藥物負(fù)載情況。由于生物制劑負(fù)載在微針中具有固有的敏感性并需經(jīng)過經(jīng)皮途徑給藥，這些生物制劑通常是在無菌條件下制造的。盡管無菌加工成本高昂，但確保產(chǎn)品無菌性是必不可少的。

藥物配方應(yīng)該提供一致的劑量。基于微針的制劑的生物利用度取決于藥物的成功皮膚穿透或藥物釋放，或者微針從貼片基板中脫離進(jìn)入皮膚。由于穿透效力不同，活性藥物成分的生物利用度可能會有所不同，導(dǎo)致治療效果無法控制。通過按壓或應(yīng)用器在臨床試驗中確保微針陣列的成功應(yīng)用是至關(guān)重要的。

此外，皮膚厚度和機械性能在個體間和體內(nèi)不同部位之間存在差異。即使在微針應(yīng)用中施加相同的壓力和速度，穿透深度和藥物釋放也可能不同。因此，需要一個部署系統(tǒng)來監(jiān)測和控制微針的穿透深度。微針對皮膚的穿透也影響它們在透皮生物傳感中的應(yīng)用。不一致的插入深度可能導(dǎo)致提取的生物流體具有不同的組成，而間質(zhì)液可能被毛細(xì)血管血液或汗水污染。此外，皮膚間質(zhì)液與血液之間的相關(guān)性研究需要更全面，以支持生物標(biāo)志物的定量分析，例如組織液中葡萄糖濃度與血糖濃度的相關(guān)性。

審核編輯：劉清