四院院士聯(lián)手，溫度傳感器，也能發(fā)Nature大子刊！

診斷和監(jiān)測(cè)克羅恩病(又稱局限性腸炎)等炎癥性腸病需要使用內(nèi)窺鏡成像、活檢和血清學(xué)檢查。然而，這些并不常見的檢查無(wú)法識(shí)別突然發(fā)作和嚴(yán)重復(fù)發(fā)的疾病，從而無(wú)法進(jìn)行早期干預(yù)。因此，約70%的克羅恩病患者一生中都需要進(jìn)行外科腸切除手術(shù)。

在此，西北大學(xué)John A. Rogers教授與美國(guó)伊利諾伊州芝加哥市Ann & Robert H. Lurie 兒童醫(yī)院Arun K. Sharma博士報(bào)告了用于實(shí)時(shí)慢性監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的微型無(wú)線植入式溫度傳感器，并在克羅恩病樣回腸炎小鼠模型中進(jìn)行了近4個(gè)月的測(cè)試。腹腔內(nèi)植入的傳感器通過(guò)兩道縫線固定在腹部肌肉組織上，對(duì)腸道溫度進(jìn)行局部測(cè)量，結(jié)果顯示，在炎性跳動(dòng)病灶出現(xiàn)前約5周，就出現(xiàn)了超晝夜節(jié)律。超晝夜節(jié)律與血液中應(yīng)激激素和炎癥細(xì)胞因子濃度的變化相關(guān)。在大約23周的時(shí)間里，平均溫度不斷下降，同時(shí)回腸病變中的炎癥種類比例也在增加。這些微型溫度傳感器可在檢測(cè)到炎癥性腸病發(fā)作時(shí)幫助進(jìn)行早期治療。相關(guān)研究成果以題為“Miniaturized implantable temperature sensors for the long-term monitoring of chronic intestinal inflammation”發(fā)表在最新一期《Nature Biomedical Engineering》上。

【背景與設(shè)計(jì)策略】

克羅恩病是一種慢性炎癥性腸病，會(huì)影響腸道，導(dǎo)致消化問(wèn)題，并可能導(dǎo)致體重減輕、營(yíng)養(yǎng)不良和其他并發(fā)癥。輕癥患者可以接受口服藥物治療，但這些藥物通常會(huì)隨著時(shí)間的推移而失效，大約70%的克羅恩病患者需要接受至少一次手術(shù)來(lái)切除部分受損腸道。

由于熱量是炎癥的指標(biāo)，西北大學(xué)John A. Rogers教授團(tuán)隊(duì)測(cè)試了輕輕靠在克羅恩病小鼠腸道上的溫度傳感器是否能實(shí)時(shí)了解疾病的進(jìn)展情況，以及檢測(cè)偶發(fā)性發(fā)作。領(lǐng)導(dǎo)動(dòng)物試驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)Arun Sharma表示，目前臨床醫(yī)生還沒有辦法快速檢測(cè)出炎癥事件，有些炎癥事件直到問(wèn)題嚴(yán)重到需要進(jìn)行侵入性手術(shù)時(shí)才被病人發(fā)現(xiàn)。

雖然可以通過(guò)熱信號(hào)來(lái)測(cè)量爆發(fā)的程度。但同時(shí)又面臨一個(gè)問(wèn)題：它的范圍是否如此廣泛，以至于隨著時(shí)間的推移會(huì)造成組織損傷？如果臨床醫(yī)生手頭有這些信息，并且能夠及時(shí)確定可以為該人提供哪種類型的治療，而不是等待數(shù)周才能進(jìn)行血液分析、組織活檢或糞便分析，那么這種情況就有可能得到預(yù)防。

本研究使用具有定制設(shè)計(jì)傳感器的小鼠模型，這些傳感器體積小(12.8×8.2×5.8mm3)，小于12周齡小鼠體積（圖1a-c）。腸道自然地置于設(shè)備的上表面，在消化過(guò)程中實(shí)現(xiàn)自由、不受限制的運(yùn)動(dòng)(圖1d)。小的裝置尺寸(圖1e)允許自然運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，沒有可測(cè)量的限制。與腸道表面的有效熱耦合可以檢測(cè)克羅恩病的存在并監(jiān)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度/進(jìn)展，從而實(shí)時(shí)識(shí)別突發(fā)事件(圖1f)。

圖 1. 用于監(jiān)測(cè)克羅恩病樣回腸炎的植入式溫度傳感器及其在小鼠模型研究中的應(yīng)用

【性能】

這種測(cè)量溫度波動(dòng)的策略對(duì)于患有潰瘍性結(jié)腸炎、另一種炎癥性腸病或任何存在長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)的疾病的患者也很有用。在他們的研究中，研究人員使用無(wú)線傳感器連續(xù)跟蹤溫度波動(dòng)近四個(gè)月。

無(wú)線傳感器是一種超薄的軟植入物，可以測(cè)量溫度和灌注變化，作為監(jiān)測(cè)移植器官健康狀況的一種手段。熱量和炎癥之間的關(guān)系再次成為關(guān)鍵，因?yàn)橐浦财鞴僦車倪^(guò)度炎癥可以提供早期預(yù)警信號(hào)，表明新器官正在被患者的免疫系統(tǒng)排斥。這種微小、柔軟的設(shè)備采用光滑、圓形膠囊的形式，位于胃腸道系統(tǒng)內(nèi)，不會(huì)影響長(zhǎng)期記錄的自然生理過(guò)程。數(shù)據(jù)顯示了一些非常獨(dú)特的特征，以對(duì)自然晝夜節(jié)律周期的擾動(dòng)的形式，稱為超電節(jié)律，作為炎癥反應(yīng)的早期跡象。超電溫度節(jié)律與血液中壓力水平和炎癥標(biāo)記物的周期性變化相關(guān)。

圖 2. 自發(fā)性回腸炎小鼠腸道溫度的超晝夜節(jié)律

圖3揭示了SAMP1/YitFc小鼠的超晝夜節(jié)律與細(xì)胞因子/激素濃度的相對(duì)變化之間的聯(lián)系，并依賴于晝夜節(jié)律。“峰”1和3(局部最大值)和“谷”2和4(局部最小值)(圖3a)。這四個(gè)特征與晝夜節(jié)律直接相關(guān)，并證實(shí)它們是SAMP1/YitFc病理生理所固有的。SAMP1/YitFc小鼠在轉(zhuǎn)移光/暗周期(圖3d)之前(n=25)(圖3c)和之后(n=6)進(jìn)入暗周期(圖3d)的約70%時(shí)經(jīng)歷了額外的局部最小值(谷2在凌晨1點(diǎn)30分)。

圖 3. 自發(fā)性回腸炎小鼠的晝夜節(jié)律溫度中斷

除了短期變化之外，作者還了解到，在幾周到幾個(gè)月的時(shí)間里，腸道的平均溫度會(huì)下降。這種下降表明組織質(zhì)量隨著時(shí)間的推移而惡化。

連續(xù)的、長(zhǎng)期的測(cè)量表明，Tintestines中的特征與克羅恩病樣回腸炎小鼠模型中的炎癥實(shí)時(shí)相關(guān)。與正常/對(duì)照小鼠相比，Tintestines的時(shí)間依賴性變化揭示了克羅恩病樣回腸炎小鼠在組織學(xué)上出現(xiàn)跳躍性病變前約5周的超節(jié)律。這些結(jié)果為克羅恩病在不同時(shí)間尺度上的進(jìn)展提供了幾個(gè)重要的見解：(1)日內(nèi)(f=2d?1)變化和/或晝夜節(jié)律中斷與促炎細(xì)胞因子的濃度相關(guān)，對(duì)克羅恩病的發(fā)病機(jī)制和血液中ACTH濃度至關(guān)重要;(2)數(shù)月(5-28周齡)變化與衰老相關(guān)，與促炎細(xì)胞因子濃度增加有關(guān)回腸問(wèn)題，病變大小、狹窄和整體組織質(zhì)量增加。對(duì)患者護(hù)理的影響包括：當(dāng)Tintestines的振幅增強(qiáng)時(shí)，提示需要額外的臨床檢查/干預(yù)，需要在一天中的特定時(shí)間進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的血清學(xué)檢測(cè)，當(dāng)血液中的炎癥標(biāo)志物顯示出最高的血清濃度時(shí)，并了解治療的療效，治療和給藥時(shí)間，因?yàn)榭肆_恩病患者對(duì)不同的藥物治療方法表現(xiàn)出廣泛的異質(zhì)性。

綜合研究潛在的混雜因素，包括其他炎癥性疾病、其他胃腸道疾病和全身性疾病對(duì)Tintestines特征的影響，將有助于了解對(duì)克羅恩病特異性的測(cè)量。

圖4顯示了SAMP1/YitFc小鼠Tintestines的進(jìn)化作為圖2所研究范圍以外的年齡的函數(shù)，在三個(gè)時(shí)間框架內(nèi)(1)在完全疾病外顯之前(<10周)，(2)在回腸炎的早期/中期，(3)進(jìn)入疾病進(jìn)展的晚期(bbb20周)。整體展示了溫度和組織炎癥的長(zhǎng)期趨勢(shì)。

圖 4. 溫度和組織炎癥的長(zhǎng)期趨勢(shì)

圖5顯示了回腸組織中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的年齡依賴性和循環(huán)時(shí)間活性。PPARγ抑制炎癥反應(yīng)，控制血壓和心率的晝夜變化，調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，在IBDs中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

圖 5. 晝夜節(jié)律中斷和衰老對(duì)回腸組織中PPARγ濃度的影響

【總結(jié)】

本文報(bào)道的設(shè)備的微型尺寸、無(wú)線通信方案、低功耗操作特性、組織兼容的外形因素和低成本制造性表明，在小動(dòng)物模型和/或其他炎癥性疾病模型中研究疾病進(jìn)展具有廣泛的相關(guān)性。這種技術(shù)提供了一種方法，可以捕獲豐富的以前未開發(fā)的生物物理信息，以便在檢測(cè)到間歇性發(fā)作時(shí)實(shí)時(shí)治療IBD，以避免手術(shù)切除的需要。

審核編輯 黃宇