負(fù)載免疫調(diào)節(jié)劑的水凝膠微針貼片，用于斑禿治療和療效監(jiān)測

斑禿是一種特異性自身免疫疾病，會(huì)累及毛囊，導(dǎo)致非瘢痕性局部脫發(fā)。在臨床上，輕者表現(xiàn)為小片脫發(fā)，重者可出現(xiàn)頭發(fā)、眉毛、睫毛和體毛全部脫落等癥狀。

常用的治療方法包括調(diào)節(jié)免疫和神經(jīng)精神因素等療法。不過，由于這種脫發(fā)病因復(fù)雜、容易復(fù)發(fā)且難以治愈，目前還沒有真正有效的治療方法。

近日，來自美國麻省理工學(xué)院（MIT）、哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital，BWH）的研究人員開發(fā)出了一種治療斑禿的新型候選療法。在研究中，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種水凝膠微針貼片，可以無痛貼在頭皮上，并釋放免疫調(diào)節(jié)藥物，從而幫助患者重新平衡該部位的免疫反應(yīng)，阻止自身免疫攻擊毛囊。

在一項(xiàng)小鼠試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)這種療法可以使小鼠的毛發(fā)重新生長，并顯著減少治療部位的炎癥反應(yīng)，同時(shí)避免引發(fā)身體其他部位的系統(tǒng)免疫反應(yīng)。

（來源：Advanced Materials）

該研究已被Advanced Materials接收，不過尚未經(jīng)過文案編輯、排版、分頁和校對過程。論文的通訊作者是Natalie Artzi和Jamil Azzi，Natalie Artzi是BWH的副教授，也是MIT工程與科學(xué)研究所的首席研究科學(xué)家；Jamil Azzi是BWH腎移植科的副醫(yī)師，他的研究重點(diǎn)是了解移植、自身免疫和癌癥中免疫系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)部分，開發(fā)更具針對性和更安全的治療策略。

“這種創(chuàng)新方法是一種治療方式的轉(zhuǎn)變，我們目前不再單純抑制免疫系統(tǒng)，而是更專注于精確調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)?！盢atalie Artzi說。

本研究通訊作者，左為Natalie Artzi，右為Jamil Azzi（來源：個(gè)人推特）

聚焦自身免疫性皮膚病，利用微針遞送免疫調(diào)節(jié)劑

斑禿的主要發(fā)病原因是人體自身的T細(xì)胞攻擊毛囊、導(dǎo)致頭發(fā)脫落。據(jù)統(tǒng)計(jì)，斑禿至少影響超過600萬美國人。對于大多數(shù)患者而言，唯一可用的治療方法是在頭皮部位注射免疫抑制劑類固醇，這種方法很痛苦，患者往往難以忍受；還有一些患者可以口服免疫抑制劑，但這些藥物可能會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性抑制免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。

Natalie Artzi指出，這種方法會(huì)讓整個(gè)免疫系統(tǒng)保持沉默，緩解炎癥癥狀，但會(huì)導(dǎo)致炎癥頻繁復(fù)發(fā)，還可能增加誘發(fā)感染、心血管疾病和癌癥的可能性。領(lǐng)域內(nèi)普遍認(rèn)為，只有治療方法能夠同時(shí)控制炎癥并恢復(fù)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能和計(jì)數(shù)時(shí)，免疫介導(dǎo)性疾病才會(huì)得到長期緩解。

“我們實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)重點(diǎn)研究方向是研發(fā)藥物遞送系統(tǒng)，設(shè)計(jì)用于全身和局部遞送治療的材料，范圍從小分子、氨基酸、核苷酸到抗體。我們希望通過設(shè)計(jì)藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)一種可用于斑禿的新療法，改善治療現(xiàn)狀?！?/p>

微針介導(dǎo)、用于恢復(fù)免疫耐受性的平臺(tái)（來源：Advanced Materials）

幾年前，Natalie Artzi與Jamil Azzi碰巧參加了同一個(gè)會(huì)議，Jamil Azzi是一名免疫學(xué)家和移植醫(yī)生，專注于尋找將藥物直接遞送到皮膚以此治療皮膚相關(guān)疾病的新方法。兩人的談話促成了雙方的合作，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室共同開發(fā)了一種微針貼片，可將藥物遞送到皮膚局部部位。

早在2021年時(shí)，他們展示了這種貼片可用于預(yù)防皮膚移植后的排斥反應(yīng)，當(dāng)時(shí)的試驗(yàn)結(jié)果表明微針遞送趨化因子CCL-22（Treg趨化劑）和細(xì)胞因子 IL-2（Treg擴(kuò)增因子）到局部可以增加同種異體移植物的局部免疫抑制效果。

（來源：Advanced Materials）

“我們看到了利用微針貼片在局部重新編程免疫系統(tǒng)的潛力。”Natalie Artzi說。在最新的研究中，研究團(tuán)隊(duì)嘗試將這種方法應(yīng)用于自身免疫性皮膚病，比方說斑禿。

研究中使用的水凝膠微針貼片由透明質(zhì)酸與聚乙二醇（PEG）交聯(lián)制成，這兩種材料均具有生物相容性，常用于醫(yī)療應(yīng)用中。通過這種微針遞送的方法，藥物可以遞送到堅(jiān)硬的皮膚表皮外層。據(jù)Natalie Artzi介紹，這種聚合物配方可以幫助團(tuán)隊(duì)制造出能夠有效穿透皮膚的高度耐用針頭，也能夠加入不同的藥物形式。

在研究中，他們選擇利用微針貼片遞送細(xì)胞因子IL-2和CCL-22組合到局部部位，這些免疫分子可以共同招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)繁殖擴(kuò)增并抑制炎癥反應(yīng)。同時(shí)這些細(xì)胞還會(huì)幫助免疫系統(tǒng)將毛囊識(shí)別為“非外來抗原”，從而使免疫系統(tǒng)停止攻擊毛囊。

具有臨床轉(zhuǎn)化潛力，計(jì)劃成立一家新公司

在斑禿小鼠模型中，這些小鼠連續(xù)三周每隔一天接受這種貼片治療，試驗(yàn)結(jié)果顯示調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在這些小鼠的貼片部位局部增加，炎癥反應(yīng)也相應(yīng)降低。毛發(fā)在貼片部位重新生長出來，即便在治療結(jié)束后也可以維持?jǐn)?shù)周。

值得一提的是，在這些小鼠中，其脾臟或淋巴結(jié)中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平并沒有發(fā)生變化，這表明接收這種治療僅影響貼片使用部位，而不會(huì)影響其他部位。

在人源化皮膚移植小鼠模型中，微針貼片治療同樣誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在人源化皮膚內(nèi)增殖并減少炎癥，而不會(huì)產(chǎn)生外周免疫抑制。

研究人員還證明了微針貼片的診斷潛力，在釋放藥物有效載荷后收集可用于監(jiān)測治療進(jìn)展的樣本。其以間質(zhì)皮膚液（ISF）為樣本，ISF是一種獨(dú)特的生物液，可以深入了解疾病特異性生物標(biāo)志物。透明質(zhì)酸在進(jìn)入皮膚后會(huì)使針頭膨脹十倍，這使得這些微針能夠從皮膚吸收含有生物分子和免疫細(xì)胞的組織液。微針平臺(tái)中使用的透明質(zhì)酸基質(zhì)被設(shè)計(jì)成含有二硫鍵，能夠在提取針頭后溶解針頭并分離可用于報(bào)告疾病狀態(tài)的細(xì)胞生物標(biāo)志物。在這項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)表明，當(dāng)用微針提取時(shí)，ISF中的T細(xì)胞免疫譜與皮膚中的T細(xì)胞免疫譜密切相關(guān)。這對于監(jiān)測和評估未來可能接受這種治療的患者情況具有潛在價(jià)值。

接下來，研究人員計(jì)劃進(jìn)一步開發(fā)這種治療脫發(fā)的方法，還計(jì)劃將這種新方法擴(kuò)展到其他自身免疫性皮膚病，包括白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎和牛皮癬等。

“微針貼片具有高負(fù)載能力和保質(zhì)期穩(wěn)定性，加之在小鼠上的效果，我們認(rèn)為其適合未來進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。通過協(xié)調(diào)局部免疫反應(yīng)，有望重塑自身免疫性皮膚病治療格局?！?/p>

目前，研究團(tuán)隊(duì)正在籌劃成立一家新公司進(jìn)一步開發(fā)這項(xiàng)技術(shù)，將由論文的主要作者Núria Puigmal領(lǐng)導(dǎo)。他是布萊根婦女醫(yī)院的前博士后研究員，前麻省理工學(xué)院的研究人員，最近獲得了哈佛商學(xué)院的Blavatnik獎(jiǎng)學(xué)金。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1002/adfm.202100128

審核編輯：劉清