MIT團(tuán)隊(duì)在微芯片上模擬神經(jīng)元和肌肉 積極尋找漸凍癥治療的方法

一場(chǎng)風(fēng)靡全球的“冰桶挑戰(zhàn)”曾將“漸凍癥”（肌萎縮側(cè)索硬化，ALS）帶入眾人的視線。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞逐漸失去對(duì)肌肉的控制，患者全身肌肉會(huì)逐漸萎縮，吞咽困難，最后呼吸衰竭。

“漸凍人”發(fā)病后平均壽命僅有2到4年，像霍金那樣長(zhǎng)期與病魔搏斗的患者可謂奇跡。不幸的是，人類(lèi)迄今未找到ALS的病因，遑論給出對(duì)癥之藥。

美國(guó)麻省理工學(xué)院（MIT）的一個(gè)團(tuán)隊(duì)10月11日在《科學(xué)進(jìn)展》上報(bào)告了一種在微流控芯片上制作神經(jīng)和肌肉組織的3D模型的方法。借助這種“芯片器官”，他們觀察到健康神經(jīng)元與“漸凍”神經(jīng)元的驚人差異，并試驗(yàn)了兩款仍在臨床測(cè)試階段的新藥。

僅有少部分“漸凍癥”與遺傳缺陷相關(guān)，而90%的散發(fā)性案例發(fā)病原因仍是未解之謎。正因如此，極少數(shù)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的“抗凍”藥品都并非完全對(duì)癥?？茖W(xué)家們繼續(xù)突破動(dòng)物模型的限制，找到分析病理和臨床試驗(yàn)的更優(yōu)方法。

冰桶挑戰(zhàn)

其中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和肌肉細(xì)胞之間的連接處，即肌肉神經(jīng)接頭，是模擬“漸凍癥”的關(guān)鍵。數(shù)十年來(lái)，科學(xué)家們受限于2D模型結(jié)構(gòu)。

2016年，MIT機(jī)械和生物工程教授羅杰·卡姆（Roger Kamm）團(tuán)隊(duì)用微流控芯片技術(shù)首次做出了鼠類(lèi)肌肉神經(jīng)接頭的3D模型。這是一種在微米尺度的芯片中模擬人體環(huán)境，集成基本操作單元，自動(dòng)完成分析全過(guò)程的技術(shù)。

他們將神經(jīng)元和肌肉纖維分置于芯片上相鄰的兩個(gè)隔室內(nèi)。神經(jīng)元會(huì)逐漸延展出常常的神經(jīng)突，最終與繞在兩個(gè)柔性柱子上的肌肉纖維連接。

這些神經(jīng)元用光遺傳技術(shù)編輯過(guò)，能在光照控制下刺激肌肉收縮。通過(guò)觀察兩個(gè)柔性柱子的位移情況，研究人員就能測(cè)量肌肉收縮的力度。

在此次發(fā)表的成果中，卡姆團(tuán)隊(duì)用人類(lèi)神經(jīng)元與肌肉細(xì)胞進(jìn)行代替。這些神經(jīng)元一部分由健康人群的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSCs）分化而來(lái)，一部分由散發(fā)性ALS患者的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞分化而來(lái)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，“漸凍癥”組的神經(jīng)元生長(zhǎng)神經(jīng)突的速度更慢，也無(wú)法與肌肉纖維建立強(qiáng)有力的連接。此外，神經(jīng)元退化和肌肉細(xì)胞死亡的數(shù)量也更多。

“我們可以看到，健康的神經(jīng)元直撲肌小管而去，并激活了它們。然而，ALS神經(jīng)元似乎無(wú)法很好地建立連接?！笨氛f(shuō)道。

“芯片器官”：綠色部分為漸凍癥患者誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞分化而成的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，紫色部分為肌肉組織。

兩周之后，ALS運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元對(duì)肌肉建立起的控制力，僅有健康神經(jīng)元的四分之一。

展示“芯片器官”能有效模擬“漸凍癥”之后，卡姆團(tuán)隊(duì)開(kāi)始探索這個(gè)模型的試藥能力。

他們選擇了兩款仍處于臨床測(cè)試階段的新藥雷帕霉素（Rapaycin）和伯舒替尼（Bosutinib）。在“芯片器官”上模擬的結(jié)果顯示，兩款藥物都能幫助肌肉在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的刺激下收縮，并提高神經(jīng)元的存活率。更重要的是，兩款藥物各自穿透血-腦屏障（毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障）的能力有限，但同時(shí)施用時(shí)均能有效地穿透屏障。

目前，卡姆團(tuán)隊(duì)正在與當(dāng)?shù)氐纳锛夹g(shù)企業(yè)合作，計(jì)劃收集1000名“漸凍人”的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，在“芯片器官”上進(jìn)行大規(guī)模藥物試驗(yàn)。

他們也打算對(duì)模型本身進(jìn)行升級(jí)，使其一方面能同時(shí)容納更多的測(cè)樣，另一方面能支持在神經(jīng)系統(tǒng)中的其他細(xì)胞類(lèi)型，比如雪旺細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。