癌癥染色質(zhì)可及性圖譜的研究

腫瘤在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致人類死亡的首要原因之一，尤其是隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，人類的壽命的不斷延長，癌癥逐漸成為威脅人類健康的首要因素。目前研究人員僅僅對只占人類基因組 2% 的編碼基因進行了較為深入的研究，而對占人類基因近乎 90% 以上非編碼基因的研究尚為淺顯。

隨著近幾年表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)，在先前研究中并不重要的非編碼基因其實在基因表達過程中起到至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。通過對部分腫瘤的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)在腫瘤發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移過程中均發(fā)揮極其重要的調(diào)節(jié)作用。

圖|人類腫瘤表觀遺傳學(xué)圖譜刊登于 Science 首頁

癌癥基因組圖譜（TCGA）組織致力于加快腫瘤分子機制的研究，該組織在全球范圍內(nèi)收集了大量與人類腫瘤組織相關(guān)的 DNA 突變，DNA 甲基化，組蛋白修飾、非編碼 RNA 調(diào)控等分子生物學(xué)信息。

來自斯坦福大學(xué)的 Howard Y. Chang 教授的研究團隊利用 TCGA 中的 410 個腫瘤樣本的測序結(jié)果繪制了目前最為全面的癌癥染色質(zhì)可及性圖譜，通過這一圖譜我們可以清楚地知道表觀遺傳學(xué)對基因的調(diào)控位點及其調(diào)控機制。這項研究的最新成果發(fā)表在 Science 雜志。

圖|410 個樣本繪制 23 種癌癥的染色質(zhì)可及性圖譜

癌癥是一種基因“出錯”導(dǎo)致疾病。為了了解這些有害基因的來源，研究人員不得不從細胞核內(nèi)部研究細胞轉(zhuǎn)錄的整個過程。當細胞獲取基因中編碼的信息并通過信使 RNA（mRNA）的形式轉(zhuǎn)遞遺傳信息時，就會發(fā)生稱之為轉(zhuǎn)錄的過程。細胞核內(nèi)的 DNA 就像一條常常的線纏繞在某些蛋白質(zhì)上，形成一種稱為染色質(zhì)的線狀結(jié)構(gòu)，染色質(zhì)進一步盤繞形成一個更大的結(jié)構(gòu)，稱為染色體。由于這種卷曲，細胞的轉(zhuǎn)錄過程僅能發(fā)生于特定的染色質(zhì)序列當中。當轉(zhuǎn)錄因子找到染色質(zhì)的編碼基因時，該區(qū)域發(fā)生 DNA 雙鏈的解鏈過程，進而產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄。然而，在癌癥的發(fā)生過程中，轉(zhuǎn)錄過程發(fā)生故障，導(dǎo)致某些不應(yīng)該表達的基因被激活。

圖|各類癌癥中不同各種突變的蓄積圖譜

為了準確了解在這一關(guān)鍵階段所出現(xiàn)的問題，Howard Y. Chang 教授的研究團隊使用來自癌癥基因組圖譜的 410 個腫瘤樣本，這其中囊括了 23 種不同種類的癌癥，并且使用一種稱為 ATAC-seq 的測序技術(shù)對這些樣本進行轉(zhuǎn)座可及性檢測。Howard Y. Chang 教授解釋到，“當基因序列發(fā)生突變時，便會為某個轉(zhuǎn)錄因子提供額外的附著位點，一旦轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到這一額外的位點便會影響這一突變基因的轉(zhuǎn)錄過程，并最終誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生”。當研究小組對癌組織進行 ATAC-seq 測序時，他們發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)的突變導(dǎo)致了一個新蛋白質(zhì)結(jié)合位點的產(chǎn)生，這一位點與鄰近基因活性的表達增加密切相關(guān)，而該基因又是調(diào)節(jié)細胞大小，運動和形狀的關(guān)鍵基因，因此所有這一系列因素導(dǎo)致了最終癌癥的產(chǎn)生與發(fā)展。

圖|基因印記技術(shù)可明確染色質(zhì)的可及性

雖然研究小組的研究結(jié)果尚未應(yīng)用于臨床當中，但研究人員認為，他們的工作將有助于更好地提高癌癥患者抗癌治療的療效，同時更有助于其他研究者對腫瘤產(chǎn)生機制的理解并幫助其開發(fā)更為有效的抗癌藥物。