解析美國推進醫(yī)療創(chuàng)新的重要舉措

生物醫(yī)學和技術(shù)日新月異，從傳統(tǒng)的藥物研發(fā)到火爆的醫(yī)療+AI，這些創(chuàng)新一方面有改善大眾健康的潛力，另一方面又存在不確定因素，醫(yī)療監(jiān)管機構(gòu)作為大眾健康的守護者必須嚴格把關(guān)。但無論是積極推動還是保守觀望，醫(yī)療監(jiān)管者都得緊跟技術(shù)發(fā)展的步伐，做到與時俱進。而美國FDA的工作有許多我國值得借鑒和學習的地方。

我們的醫(yī)療目標始終如一，即盡可能在正確的時間為正確的患者提供正確的藥物或醫(yī)療設(shè)備。隨著創(chuàng)新技術(shù)平臺的發(fā)展，例如數(shù)字健康、靶向藥物和以細胞基因療法為代表的再生醫(yī)學，這種愿景也更有可能實現(xiàn)。這些新技術(shù)一方面為變革提供了機會，另一方面也要求美國食品和藥物管理局（FDA）用更加現(xiàn)代化的方法來評估新技術(shù)。很多時候，我們得重新設(shè)計監(jiān)管方法、創(chuàng)造更現(xiàn)代化的平臺，從而更加有效地評估這些技術(shù)進展。

▲FDA委員、原文作者Scott Gottlieb, M.D.博士

簡而言之，我們必須建設(shè)更加現(xiàn)代化的監(jiān)管方法，以期有效促進各類可行的創(chuàng)新。醫(yī)療產(chǎn)品評估項目的組織方式現(xiàn)代化等舉措都已納入這份全面的“醫(yī)療創(chuàng)新準入計劃”。

這些舉措也得到了美國政府的高度重視和支持：兩黨立法——如《21世紀治愈法案》——帶來了新的專家和資源，近期FDA的用戶費協(xié)議得到了重新授權(quán)，我們的行動也得到了《2019美國聯(lián)邦政府預(yù)算》的額外支持。所有這些努力將幫助FDA資助創(chuàng)建一個跨領(lǐng)域的證據(jù)級別的醫(yī)療數(shù)據(jù)平臺，創(chuàng)建一種更現(xiàn)代、更系統(tǒng)的評估這些信息的方法，以確保我們監(jiān)管決策的靈活性和復(fù)雜性能跟得上科學進展的節(jié)奏。

況且，我們并非在獨自戰(zhàn)斗。

我們密切與公有、私有機構(gòu)開展合作，以更好地實現(xiàn)共同的公共衛(wèi)生目標、解決跨領(lǐng)域的科技挑戰(zhàn)，同時增加監(jiān)管決策對所有利益相關(guān)方的透明度和可預(yù)測性。我最近發(fā)表了一篇關(guān)于FDA如何實施《21世紀治愈法案》的書面聲明，其中就概括地介紹了FDA制定了哪些政策、采取了哪些行動來推進創(chuàng)新產(chǎn)品的發(fā)展。

我希望借此機會梳理FDA在建立體系推動創(chuàng)新方面所作出的努力，包括加速臨床試驗的現(xiàn)代化、簡化FDA的組織和流程以推進監(jiān)管科學，以及加強FDA分析復(fù)雜現(xiàn)實數(shù)據(jù)流的能力來檢測早期安全信號和療效信號。為了更好地詮釋新政，我們計劃宣布推進這些目標，多方努力相輔相成，幫助FDA履行其促進和保護公共健康的使命，也有利于釋放美國公有和私有醫(yī)學研究投資的全部公共衛(wèi)生潛力。

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藥物與設(shè)備的臨床試驗現(xiàn)代化

前瞻性隨機對照臨床試驗往往是我們探究創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品的安全性和有效性這兩個基本問題的最有力工具，但不斷攀升的試驗成本和實施的復(fù)雜程度對效率提出了更高的要求，而一些新興產(chǎn)品也很難用這種傳統(tǒng)方法進行評估。在這種情況下，新的技術(shù)、數(shù)據(jù)來源和分析方法使更好的評估方式成為可能。

復(fù)雜性的增加不僅會使醫(yī)療產(chǎn)品的開發(fā)更加不確定、昂貴且耗時，過于復(fù)雜的試驗和不必要的數(shù)據(jù)收集也會給患者入組造成障礙、增加研究人員的工作量、極大地延長研究的完成時間以至于使研究結(jié)果失去相關(guān)性。同時，對新藥替代品的研究積極性也會降低，意味著首創(chuàng)新藥可以在更長的時間內(nèi)享受壟斷，缺乏壓低藥品價格的良性競爭，治療多樣性也會受限。

FDA聯(lián)合下屬的多個醫(yī)療產(chǎn)品中心，與臨床試驗轉(zhuǎn)型計劃（CTTI）和醫(yī)療器械創(chuàng)新聯(lián)盟（MDIC）合作，推動試驗設(shè)計創(chuàng)新和以患者為中心的試驗終點，從而提高試驗效率，并使試驗更加嚴謹。通過制定更有效的策略，例如無縫試驗設(shè)計（seamlesstrial design）、主方案（master protocol）和籃子試驗（basket trial），獲得與特定人群中藥物和設(shè)備的安全性、有效性相關(guān)的關(guān)鍵證據(jù)，可以幫助研究人員更多地了解產(chǎn)品的療效和安全性、幫助監(jiān)管機構(gòu)和贊助商在開發(fā)過程早期檢測療效和安全信號。從而提高臨床開發(fā)過程的效率。

減少試驗所需的成本和時間可以促進市場競爭、幫助查驗藥物價格、提前為患者提供創(chuàng)新的醫(yī)療產(chǎn)品。這些方法可以降低成本，使后續(xù)同類競品能夠以更加經(jīng)濟的方式與首創(chuàng)新藥展開競爭。目前，就那些針對未滿足需求的藥物而言，我們發(fā)現(xiàn)后續(xù)進入市場的競品需耗時更久才能投入臨床。這一現(xiàn)象的原因很復(fù)雜，其中之一就是，在可用療法與關(guān)鍵的未滿足需求并存的情況下例如在某些罕見疾病中，進行傳統(tǒng)臨床試驗有不小的難度。

我們對這種趨勢展開了研究，發(fā)現(xiàn)FDA近期分析了CDER批準的同一類別的藥物或生物制劑的數(shù)量。這些藥物針對相同或相關(guān)的疾病，使用相同機制促成同一種生理變化。我們發(fā)現(xiàn)，對這些藥物來說，新競爭的形成相對緩慢。換句話說，當首創(chuàng)新藥獲得批準后，它不僅不會面臨同一類別中其他藥物的競爭，隨后進入市場的藥物和生物制劑與先入者的競爭也會來得更晚。

以下是我們收集的一些數(shù)據(jù)結(jié)果，完整的分析報告預(yù)計很快發(fā)布。

非孤兒藥受眾較廣，在1991年至2000年間批準的此類首創(chuàng)新藥中，有41％在五年內(nèi)出現(xiàn)同類競爭者。這一比率在此后的十年急劇下降，2001年到2010年間常見病的首創(chuàng)新藥中，只有18％在五年內(nèi)出現(xiàn)同類競品。這一結(jié)果也可以被解讀為競爭的滯后，即在1991年至2000年獲批的首創(chuàng)新藥中，有近四分之一在兩年內(nèi)就出現(xiàn)了競品，而2001年至2010年獲批的藥物多用了五年才與這個比率堪堪比肩。也就是說，直到第七年，后一批首創(chuàng)藥品中才有22%出現(xiàn)競品，此時的競爭強度仍然稍稍落后于前一個十年第二年的情況。

對大多數(shù)罕見病藥品來說，情況也十分類似。對于1991年至2000年間批準的用于非癌癥適應(yīng)癥的孤兒藥首創(chuàng)新藥，有26％在五年內(nèi)出現(xiàn)競品，而在2001年至2010年間該比率下降為13％。這種趨勢意味著昂貴的品牌藥物可能會在較長時間中處于壟斷局面，從而在一定程度上增加這些生產(chǎn)商的定價權(quán)力。由于孤兒藥的臨床試驗常常面臨實施困難，這種壟斷局面或許會在專利和其他專營權(quán)失效后仍然持續(xù)很長時間。

我們正在努力推進更有效的臨床開發(fā)計劃，例如，設(shè)備和放射健康中心（CDRH）正與MDIC合作，提高試驗地點簽約、首次住院患者研究和機構(gòu)審查委員會（IRB）批準的效率。以上三項也是設(shè)備試驗中成本最高的三個因素，可能會對創(chuàng)新產(chǎn)品的開發(fā)施加障礙。同樣，F(xiàn)DA通過開創(chuàng)性的臨床試驗方案（MAPs），例如籃子試驗、傘試驗和平臺試驗，提高試驗效率并降低成本，推動了臨床試驗的現(xiàn)代化。

MAPs涉及的并非單藥、單病癥試驗，而是多種疾病的一種或多種干預(yù)或單一疾病的多種干預(yù)，每種干預(yù)都針對一個生物標志物定義的種群或疾病亞型。主方案的一個關(guān)鍵特性是使用通用的臨床試驗設(shè)計來簡化試驗組織工作、提高數(shù)據(jù)質(zhì)量、促進數(shù)據(jù)的收集和共享。

在接下來的幾周里，我們將發(fā)布更多有關(guān)MAPs的指南和有效的試驗設(shè)計策略，以幫助加快腫瘤藥物和設(shè)備的開發(fā)。此外，我們還將發(fā)布適應(yīng)性試驗設(shè)計和創(chuàng)新終點（如血液系統(tǒng)癌癥中的輕微后遺癥）的用法指導(dǎo)。最近我們發(fā)布了關(guān)于在腫瘤學隨機試驗中使用安慰劑的指南草案，認為隨著腫瘤學治療方法和試驗設(shè)計的發(fā)展，使用安慰劑對照有時不符合倫理，從而并不可行。與此同時，F(xiàn)DA正在推動開發(fā)罕見病的自然發(fā)展模型，允許研究人員復(fù)制本應(yīng)在對照組中不經(jīng)治療的患者的行為，以避免在某些試驗中加入安慰劑對照組。

我們還推出了一項復(fù)雜創(chuàng)新設(shè)計（CID）試點會議計劃，以促進新型臨床試驗設(shè)計的發(fā)展和應(yīng)用。這一計劃將為醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)者提供與FDA藥物評估和研究中心（CDER）和生物制品評估和研究中心（CBER）所有相關(guān)學科的專家早期會面并討論新型試驗設(shè)計監(jiān)管方法的機會。

與藥物相比，醫(yī)療設(shè)備面臨著一系列不同的技術(shù)挑戰(zhàn)和機遇，但我們會采用相同的原則來促進創(chuàng)新設(shè)備的順利開發(fā)和審查。例如，在FDA的突破性設(shè)備指南草案中，我們提議使用“沖刺方法”（sprints），即由突破性設(shè)備的投資商來確定他們需要解決的監(jiān)管挑戰(zhàn)，隨后我們與投資商展開互動，爭取在短時間內(nèi)（通常只需幾周）解決這項挑戰(zhàn)。這種早期互動促進了某些突破性設(shè)備臨床研究靈活設(shè)計的發(fā)展，也使FDA審查團隊和高級管理層可以在開發(fā)和審查的早期過程中給予支持，參與進來。所有這些措施都旨在使FDA對創(chuàng)新設(shè)備的評估和投資人對創(chuàng)新設(shè)備的開發(fā)更加有效。FDA已經(jīng)受理了72項突破性設(shè)備的申報請求，截至2018年6月1日，已批準或否決了其中六項。

在這項工作中，除非已有法規(guī)規(guī)定，CDRH堅持對所有與醫(yī)療器械監(jiān)管相關(guān)的活動采用“最不繁瑣”（least burdensome）方法，這一概念將確保監(jiān)管機構(gòu)和投資人能夠利用有限的必要信息在最佳時間以最有效的方式合理解決相關(guān)監(jiān)管問題或事件，有助于進一步減少開發(fā)和營銷安全有效的新設(shè)備所需的時間和花費。

總之，F(xiàn)DA的突破性設(shè)備項目、最不繁瑣原則、合理允許更大不確定性已經(jīng)深深影響了數(shù)百萬美國患者的健康。因CDRH的簡化方法而進入市場的一些產(chǎn)品包括：用于經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）的創(chuàng)新裝置、“人工胰腺”（以及隨后增加7至13歲的適用人群）、世界上最小的新生兒心臟瓣膜、世界上首個用于評估輕度創(chuàng)傷性腦損傷的血液檢測、首個突破性的基于下一代測序（NGS）的324個癌變基因IVD檢測、美國首個人工虹膜、首個幫助治療藥物濫用障礙的移動醫(yī)療APP。

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打破孤島，建立現(xiàn)代化FDA組織結(jié)構(gòu)

在成功建立了腫瘤學卓越中心的基礎(chǔ)上，F(xiàn)DA還實現(xiàn)了組織結(jié)構(gòu)的現(xiàn)代化和審核流程的扁平化，打破了作為醫(yī)療產(chǎn)品審核流程重要組成部分的不同科學學科之間的審核孤島，使FDA審查小組能夠更加關(guān)注疾病本身、更加整體性地面對藥物審查所涉及的眾多學科、使用更加結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)審查方法對臨床試驗數(shù)據(jù)展開更好的評估。

例如，CDER提出了一系列重要措施，旨在讓CDER新藥物辦公室的組織和功能更加現(xiàn)代化。其中一部分涉及結(jié)構(gòu)變化，而其他則關(guān)注審核流程的改進，使之更具可預(yù)測性、一致性和結(jié)構(gòu)性。目前，數(shù)據(jù)審查的結(jié)構(gòu)一致性和臨床工作人員的工作效率已經(jīng)獲得提升，F(xiàn)DA已經(jīng)開始著手解決如何更加審慎地評估藥物的安全性。

我們正在推行一套更加標準、高效和全面的藥物安全審查程序，利用員工在數(shù)據(jù)分析方面的專業(yè)知識，開發(fā)更標準化的方法和模板，用于評估新藥申請中的安全性數(shù)據(jù)。這一過程充分利用了新藥申請中必須提交的標準數(shù)據(jù)集，也將定量方法和編程專業(yè)知識用于安全性分析，以支持醫(yī)療團隊的工作。

我們希望強化審查過程的一體化、多學科特點和以問題為中心的原則，并制定一份審查文件來反映這種多學科的、以問題為中心的方法。通過提高效率并為新藥申請審查提供更多支持，我們希望“預(yù)加載”（front load）此過程，從而在審查周期中為貼標和上市后流程等關(guān)鍵討論環(huán)節(jié)留出更多時間。

這些新流程便是我們當下致力于完成的事情，即以對風險-收益的知情評估為基礎(chǔ)制定監(jiān)管決策，而這種知情評估是通過加深對風險的理解、對利益的評價，并結(jié)合患者的看法和偏好進行的。

這些新方法將使流程更加高效，也會提高內(nèi)部工作效率。一個好處是減輕新藥部門工作人員的日常行政負擔、充分發(fā)揮科學家和醫(yī)務(wù)人員的作用，使他們在其所在領(lǐng)域更好地發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)力。效率的提升允許我們將臨床工作人員的智力資源更多地應(yīng)用到思想領(lǐng)導(dǎo)活動中，幫助改進監(jiān)管原則。例如，我們正在考慮建立一些新部門，分別參與到不同的醫(yī)學領(lǐng)域中去。

我們的目標是確保藥物審查部門更加注重治療，以期在學術(shù)界、行業(yè)內(nèi)和患者群體中推動更高效的審查、提供更強大的科學領(lǐng)導(dǎo)力。新藥現(xiàn)代化辦公室（the Office of New Drugs modernization）將為特定領(lǐng)域的專家省下更多時間、提供更好的分析工具和更多的知識管理支持，從而推動改進臨床和監(jiān)管原則，更好地評估創(chuàng)新產(chǎn)品的安全性和有效性。

因此，F(xiàn)DA將發(fā)布更多有關(guān)特定產(chǎn)品的指導(dǎo)文件，計劃新發(fā)布數(shù)百個臨床指導(dǎo)文件，并根據(jù)最新的科學成果不斷更新。僅在2018年，我們就已經(jīng)發(fā)布了近百份指導(dǎo)文件。我們的另一個目標是允許FDA的員工通過“新興技術(shù)計劃”（Emerging Technology Program）與利益相關(guān)者就藥物和生物制品的持續(xù)生產(chǎn)等新技術(shù)進行互動，以期幫助行業(yè)發(fā)展可提高產(chǎn)品質(zhì)量的創(chuàng)新技術(shù)。

FDA的設(shè)備中心也在對其方法進行類似的現(xiàn)代化改造。CDRH已經(jīng)探索、試行并最終制定了實施計劃，對許多核心醫(yī)療設(shè)備的審查采用了總產(chǎn)品生命周期（TPLC）方法，幫助CDRH實現(xiàn)信息共享、改善決策制定、提高工作效率。TPLC還將幫助CDRH專家更好地利用其上市前-上市后的信息來優(yōu)化監(jiān)管決策。

FDA設(shè)備中心正在進行的工作與OND改革有著相似的目標，F(xiàn)DA TPLC方法的目的是確保設(shè)備不僅在進入市場時符合“黃金標準”，并且在獲得更多設(shè)備數(shù)據(jù)、了解更多其臨床應(yīng)用的風險收益信息后，仍符合此標準。

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現(xiàn)實證據(jù)的應(yīng)用

FDA也在積極評估使用現(xiàn)實證據(jù)（RWE）的可行性來支持監(jiān)管決策?，F(xiàn)實證據(jù)包括從電子病歷、登記文檔、報銷申請和賬單等來源獲取的數(shù)據(jù)，可以幫助回答與更廣泛的患者群體或治療環(huán)境相關(guān)的問題，而這類信息可能是傳統(tǒng)的臨床試驗無法得到的。我們正在提升自身使用RWE進行上市后安全監(jiān)管的能力，并探索其為擴大適應(yīng)癥范圍提供支持的潛力。

FDARA為評估RWE的產(chǎn)生方式及其在產(chǎn)品評估中的潛在用途提供了重要資助，部分資金用于改善FDA評估安全性的“哨兵”系統(tǒng)。目前，F(xiàn)DA正在進行第一項利用“哨兵”檢測系統(tǒng)信息數(shù)據(jù)的隨機前瞻性干預(yù)試驗，最近一個實際的應(yīng)用范例就是IMPACT-Afib試驗，用于測試使用教育干預(yù)措施來降低房顫患者卒中風險有效藥物使用不足這一問題的效果。這種概念驗證試驗可以作為未來RWE試驗的原型。

與此同時，F(xiàn)DA也在另一項概念證明研究中資助了一個項目，以檢查使用觀察數(shù)據(jù)生成的現(xiàn)實證據(jù)是否可以重復(fù)大約30個隨機對照臨床藥物試驗的結(jié)果。

CDRH還將醫(yī)療設(shè)備主動監(jiān)測系統(tǒng)的發(fā)展作為其首要任務(wù)之一，建立了國家衛(wèi)生技術(shù)評估系統(tǒng)（NEST），其最終目標是推動開發(fā)更加安全有效的設(shè)備，并促進這些設(shè)備的臨床應(yīng)用。這還將提高現(xiàn)實證據(jù)的價值和使用率，以支持我們醫(yī)療系統(tǒng)中多個利益相關(guān)者的需求，包括對新出現(xiàn)的安全信號的檢測。

NEST最終也可能被用于簡化報銷流程（醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心隸屬于NEST管理委員會），因為數(shù)據(jù)收集狀況的改善有助于CED政策（coverage with evidence development）的實施。

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新技術(shù)標準制定：FDA的角色

FDA在推進醫(yī)療技術(shù)標準制定方面發(fā)揮了作用，從而促進了一些仍缺乏共識標準的領(lǐng)域的創(chuàng)新。例如，軟件平臺在管理患者健康方面正發(fā)揮著越來越重要的作用，幫助更多患者將健康把握在自己手中。

這些日益復(fù)雜的軟件工具提供了更為廣泛的機會。例如，人工智能（AI）為醫(yī)學的未來帶來了巨大的希望。為促進這一領(lǐng)域的創(chuàng)新，我們正在積極開發(fā)新的監(jiān)管框架，來支持人工智能技術(shù)的應(yīng)用。為此，我們建立并應(yīng)用了預(yù)認證計劃項目（Pre-Cert program），重點關(guān)注公司保證其產(chǎn)品符合安全性和有效性標準的潛力，思考如何評價機器學習的最大優(yōu)勢之一——在使用中不斷學習并提升自己的能力。

我們知道，為了支持AI工具的廣泛應(yīng)用，患者和服務(wù)提供者需要了解在傳統(tǒng)醫(yī)療環(huán)境中和使用先進技術(shù)的情況下進行醫(yī)療決策的聯(lián)系。我們與利益相關(guān)者探討的領(lǐng)域之一是如何在放射基因組學領(lǐng)域?qū)?a href="http://ttokpm.com/soft/data/42-102/" target="_blank">AI技術(shù)的性能進行基準測試，這類技術(shù)的AI算法可以學習將PET或MRI掃描的特征與腫瘤的基因組特征聯(lián)系起來，為改善患者預(yù)后、識別對治療的早期反應(yīng)、開發(fā)新影像標志物以分診高?；颊咛峁C會。

為實現(xiàn)這些目標，F(xiàn)DA正在探索使用中立第三方來收集大量附帶說明的影像數(shù)據(jù)集，如在諸多臨床試驗中獲得的充分說明某種疾病的放射掃描數(shù)據(jù)，以便了解針對特定適應(yīng)癥的新型AI算法的性能。這樣的能力使AI算法的性能基準測試系統(tǒng)更加公開透明，并幫助提供方和支付方將AI系統(tǒng)與最佳的人類治療標準進行比較。

許多利益相關(guān)者對通過臨床結(jié)果評估（COA）來推動癌癥患者癥狀和功能結(jié)果的評估和量化很感興趣，F(xiàn)DA也是其中一員。通俗地說，COA是描述或反映患者感覺、功能或生存方式的一些指標。一些技術(shù)進步有望徹底改變我們在不論是對照試驗還是在現(xiàn)實環(huán)境中獲取患者的臨床結(jié)果的方式，而傳統(tǒng)的COA是一種可以收集患者報告結(jié)果（PRO）的問卷調(diào)查。

PRO數(shù)據(jù)的電子化獲取（ePRO）也正在變得標準化，提供了豐富的結(jié)構(gòu)化臨床數(shù)據(jù)獲取通道。除了ePRO，移動可穿戴技術(shù)也能夠通過生成客觀、連續(xù)的活動性和生理性數(shù)據(jù)來為傳統(tǒng)的PRO調(diào)查做補充。將可穿戴設(shè)備在活動中記錄的可靠數(shù)據(jù)與患者直接報告的日?；顒幽芰ο嘟Y(jié)合，可以提供與癌癥患者的生活質(zhì)量直接相關(guān)的身體功能重要信息。

醫(yī)療產(chǎn)品正變得越來越復(fù)雜：高級計算和系統(tǒng)生物學的出現(xiàn)使醫(yī)療服務(wù)變得更加個性化，互聯(lián)技術(shù)則打破了臨床研究和現(xiàn)實世界患者治療之間的障礙，而靶向藥物、細胞和基因治療以及再生醫(yī)學等新平臺創(chuàng)造了更多的治療機會。

為了利用好這些機會，使創(chuàng)新能夠切實改善民眾健康，我們付出了多方位的努力，以確保我們的組織和政策在現(xiàn)代化程度上并不落后于被評估的技術(shù)，如此才能高效地推動真正安全、有效的創(chuàng)新。