類器官和iPS技術(shù)結(jié)合打通細(xì)胞療法的關(guān)鍵途徑

很多人都把2017年稱為是細(xì)胞療法的元年。這一年里，美國FDA批準(zhǔn)了頭兩款CAR-T療法，讓許多血液癌癥患者迎來了全新的治療方案。

T細(xì)胞療法，包括CAR-T細(xì)胞療法，已經(jīng)顯示出治療某些類型癌癥的巨大潛力。研究人員們必須先從患者體內(nèi)分離出免疫T細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因編輯，讓其針對癌細(xì)胞表面上的抗原，再經(jīng)過大量擴(kuò)增后，輸注回患者體內(nèi)。

近日，加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)的一項(xiàng)研究首次展示了一種誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，分化出能殺死腫瘤細(xì)胞的常規(guī)T細(xì)胞（Conventional T Cells）技術(shù)，并且可以在實(shí)驗(yàn)室中無限生長。這項(xiàng)研究發(fā)表在了《細(xì)胞》子刊《Cell Stem Cell》上。

許多學(xué)者嘗試過用多能干細(xì)胞來誘導(dǎo)免疫T細(xì)胞。盡管他們的方法也能取得一定的效果，但總體來看，產(chǎn)生的T細(xì)胞無法正常成熟，在功能上有所缺陷。

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關(guān)鍵技術(shù)：類器官技術(shù)

眾所周知，造血干細(xì)胞經(jīng)血流遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T細(xì)胞。成熟的T細(xì)胞經(jīng)血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)定居，并可經(jīng)淋巴管、外周血和組織液等進(jìn)行再循環(huán)，發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。

胸腺是從造血干細(xì)胞發(fā)育為成熟T細(xì)胞的器官。

類器官技術(shù)成功解決了這一難題！可模擬胸腺的環(huán)境來工作，提供大量成熟T細(xì)胞供患者使用。

什么是類器官？類器官(organoid)是體外三維培養(yǎng)構(gòu)建出的多細(xì)胞團(tuán), 具有自我更新和自我組織能力, 并且維持了其來源組織的生理結(jié)構(gòu)和功能的特點(diǎn)。

詳情參考：小而美的3D細(xì)胞培養(yǎng)——類器官

人造的胸腺類器官（artificial thymic organoid）所具有的3D結(jié)構(gòu)，能讓成熟的T細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育。人造胸腺類器官的3D結(jié)構(gòu)為成熟T細(xì)胞的正確生長提供了正確的輔助信號和環(huán)境。

基本思路是這樣：在體外，多能干細(xì)胞首先接受基因編輯，讓它們表達(dá)靶向癌癥的T細(xì)胞受體。隨后，這些經(jīng)過基因編輯的多能干細(xì)胞，能在人造胸腺類器官的誘導(dǎo)下，產(chǎn)生成熟T細(xì)胞。這些經(jīng)過誘導(dǎo)出的T細(xì)胞，自然也擁有了靶向癌癥的T細(xì)胞受體。

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關(guān)鍵技術(shù)：多能干細(xì)胞

因?yàn)椋惼鞴倌苡行ё屧醋耘咛ジ杉?xì)胞（ES）的T細(xì)胞走向成熟。那么，由皮膚細(xì)胞或血細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），也能達(dá)到同樣的效果——由iPS細(xì)胞分化出的T細(xì)胞，同樣能走向成熟。

一旦對多能干細(xì)胞順利進(jìn)行基因編輯，就能在人造胸腺類器官中產(chǎn)出針對腫瘤的特異性T細(xì)胞，能無限擴(kuò)增這些干細(xì)胞系。而干細(xì)胞的無限擴(kuò)增，則意味著用于生產(chǎn)細(xì)胞療法的T細(xì)胞可以源源不斷地產(chǎn)生。對于細(xì)胞療法來說，這可能是一個重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

但還有另一個挑戰(zhàn)：使用胸腺類器官制備的T細(xì)胞表面帶有患者免疫系統(tǒng)所排斥的分子。

下一步，我們會制造既帶有這些抗癌受體，又不會引起細(xì)胞排斥的T細(xì)胞。這對發(fā)展‘通用型’T細(xì)胞療法來說，是重要一步。