病理學醫(yī)生可能這樣拯救你的生命

病理學醫(yī)生可能這樣拯救你的生命。

想象一下你在咳血，胸部掃描顯示肺部有可疑腫塊。外科醫(yī)生在可疑的腫塊中取下一小塊圓柱形樣本，病理學醫(yī)生將組織薄切片放在載玻片上。在對組織進行保護和染色后，病理學醫(yī)生通過顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)細胞中有肺癌跡象。在腫瘤擴散和生長之前，你就可以開始治療了。

病理學醫(yī)生也可能就此要了你的命：專業(yè)的醫(yī)生有可能沒能發(fā)現(xiàn)癌癥，或者更有可能的是，誤判了癌癥亞型。這樣一來，與其接受脫靶的癌癥靶向治療，還不如接受常規(guī)化療，這樣還可以多活幾個月。

人工智能（AI）病理學家可能就不會犯這樣的錯誤。AI系統(tǒng)接受大量顯示各種腫瘤的數(shù)字化載玻片訓練后，可能提供比人類病理學醫(yī)生更為準確的診斷，至少在相當機械的診斷任務(wù)上是這樣。它們甚至可能捕捉到最訓練有素的人眼也看不到的細微特征。在這一至關(guān)重要的高風險醫(yī)學分支中，AI工具可以在幾秒鐘內(nèi)提供診斷和治療建議——這在可預(yù)見的未來是最可信的結(jié)果。

近來，AI系統(tǒng)在識別某些特定疾病方面的成功率高得驚人，人們紛紛推測此類工具將取代人類醫(yī)生。但是病理學的發(fā)展為我們展示了一個更為可能的結(jié)果：機器使日益復雜的現(xiàn)代醫(yī)學變得更易于人類管理。這種人機結(jié)合的方式將超越任何一種單獨的方式。這種進步也將從最初的跬步逐漸積累，最終一日千里。

密歇根大學病理學系信息學分部主任、數(shù)字病理學公司Inspirata首席戰(zhàn)略官尤利西斯?巴利斯（Ulysses Balis）表示：“機器學習有望使病理學醫(yī)生可以獨自完成的工作得到拓展。這些技術(shù)使得這個行業(yè)能夠隨著需求的增加而擴大規(guī)模?！?/p>

顯然，AI醫(yī)學的時代已經(jīng)開啟。過去一年，大量配有機器學習算法的診斷工具進入臨床市場，在很少或完全沒有人工輸入的情況下，可容易地發(fā)現(xiàn)手腕骨折、糖尿病眼疾和中風。但這些早期應(yīng)用僅是自動化完成由診斷專家執(zhí)行的任務(wù)，它們通常只是解釋圖像，如X射線和CT掃描。在分析精度和準確度方面，該軟件或許比訓練有素的專家略勝一籌，速度上也更有優(yōu)勢。但是該技術(shù)并沒有從根本上延伸到目前的診斷領(lǐng)域。

相比之下，AI病理學將很快在根本上延伸到診斷領(lǐng)域。2019年，多家公司將要求美國食品藥品監(jiān)督管理局批準首批AI工具進入該領(lǐng)域。與放射學和眼科學等通常局限于視覺領(lǐng)域的診斷不同，病理學診斷可以結(jié)合生物化學、免疫學和遺傳學工具，為切成薄片的染色組織標本圖像添加分子細節(jié)。

安德魯?H. 貝克（Andrew H. Beck）是一名專業(yè)病理學家，3年前與他人合作創(chuàng)辦并運營一家波士頓初創(chuàng)公司PathAI。他認為綜合所有相關(guān)數(shù)據(jù)，AI能夠得出全球最好的臨床醫(yī)生也不可能得出的診斷推論。他說，他的工具將真正提高診斷的準確性和治療效果。貝克稱：“病理學將成為爆發(fā)AI醫(yī)療革命的首批領(lǐng)域之一。”

無獨有偶，軟件巨頭（包括谷歌和IBM）、醫(yī)療設(shè)備制造商（包括飛利浦和徠卡生物系統(tǒng)公司）和眾多初創(chuàng)公司都在開發(fā)模式識別算法，幫助病理學醫(yī)生利用載玻片上細胞組織的數(shù)字化圖像識別癌細胞或其他病變細胞。支持者指出，如今只有不到2%的醫(yī)學畢業(yè)生選擇從業(yè)于病理學；智能軟件可以緩解全球人力資源短缺的境況，減輕專家們的工作負擔。

匹茲堡大學醫(yī)學中心的病理信息研究員邁克爾?J. 貝奇（Michael J. Becich）認為：“這些智能指南將幫助病理學醫(yī)生更有效地工作?！奔~約市紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的計算病理學家托馬斯?福斯（Thomas Fuchs）稱：“這是癌癥治療專業(yè)知識的民主化?！必惼婧透Ｋ菇诙汲闪⒘俗约汗?，類似于貝克的PathAI。

貝克的優(yōu)勢是在病理學與軟件領(lǐng)域造詣頗深。身為病理學家，他尋求計算機科學的幫助，將他的專業(yè)——起源于19世紀的顯微鏡技術(shù)，帶入了21世紀。位于波士頓的布列根婦女醫(yī)院的乳腺癌病理學醫(yī)生、PathAI的科學顧問斯圖亞特?施尼特（Stuart Schnitt）稱：“安德魯了解分子生物學和遺傳學，他還了解深度學習的知識，并有實力進行全面整合?！睘榱岁U釋他的觀點，施尼特舉了一個體育方面的類比：“他相當于一個‘五項全能’棒球運動員?！边@意味著，他是一位全能型大師。

對于一個選擇將自己的公司設(shè)在距離波士頓神圣的棒球場芬威公園（Fenway Park）不到200米處的人來說，這是一個恰當?shù)念惐?。在公司總部，貝克提供了PathAI平臺演示。他放大和縮小了一小塊癌變肺部組織切片的數(shù)字圖像，并將顯微鏡載玻片的標準視圖和通過高亮顯示特定細胞或與癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)的彩色覆層視圖進行切換對比。

另外一些數(shù)字病理學初創(chuàng)公司也提供了這種谷歌地圖式的腫瘤細胞形態(tài)和潛在分子模式視圖。但是PathAI系統(tǒng)背后的真正力量對用戶來說是不可見的。該公司利用數(shù)字化的載玻片并結(jié)合臨床數(shù)據(jù)（例如腫瘤侵襲性、治療方案和患者療效等）訓練機器學習算法，使其具有遠超人腦的統(tǒng)計分析能力。

公司研發(fā)的模型不僅可以偵察“敵情”，檢測癌細胞，評定腫瘤生長等級，還可以給出“攻擊路線”建議。其原理是通過計算腫瘤周圍的免疫細胞，并確定這些細胞特性是否可對最新的免疫療法產(chǎn)生效用。這些免疫療法可增強人體自身對癌癥的天然抵抗力。

對于像百時美施貴寶（BMS）這樣的藥品開發(fā)商而言，所有這些信息都是無價之寶。百時美施貴寶是眾多利用PathAI的平臺的制藥巨頭之一，以此判斷抗癌藥物為何只對很少一部分臨床試驗參與者有療效。除了從風險投資中籌集的1 500萬美元外，這家初創(chuàng)公司目前正源源不斷地從制藥公司獲取特許使用費。

BMS臨床病理學負責人邁克爾?蒙塔托（Michael Montalto）稱，他的團隊現(xiàn)在依靠PathAI的技術(shù)來確定活檢樣本中的腫瘤細胞是否被偽裝成蛋白質(zhì)，阻止免疫細胞識別出癌細胞的危險性。BMS的免疫療法藥物可以有效地揭開腫瘤的偽裝，但它們只對那些以這種方式自我隱藏的癌癥有效。他表示，這只是人工智能效用性的一個實例，“我們正準備在全部試驗中對這一技術(shù)進行常規(guī)使用”。

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然而，AI病理學公司的巨大市場機遇并不在于研究環(huán)境，而在于標準的診斷檢查，即通過診斷檢查來確定每個癌癥患者的腫瘤性質(zhì)，并引導選擇治療方法。要占領(lǐng)市場，必須消除一大障礙：整個病理學基礎(chǔ)設(shè)施必須改變。荷蘭內(nèi)梅亨大學醫(yī)學中心計算病理學家耶羅恩?范德拉克（Jeroen van der Laak）表示：“只有在病理學醫(yī)生查看載玻片并做出診斷之前對載玻片進行數(shù)字化，方可使用這些算法。但很少有機構(gòu)能做到這樣?！?/p>

現(xiàn)在許多病理學實驗室因存檔或事后研究項目而制作載玻片的數(shù)字拷貝，但只有少數(shù)先行者（主要在歐洲）會預(yù)先掃描載玻片進行診斷。高昂的技術(shù)成本導致醫(yī)院在實施一體化自動全載玻片成像方面進展緩慢：掃描儀價格高達25萬美元，還有存儲10億像素圖像文件的額外成本。

俄亥俄州立大學綜合癌癥中心數(shù)字病理學主任阿尼爾?帕瓦尼（Anil Parwani）堅持認為這筆投資非常值得。該中心是全美唯一將數(shù)字化掃描載玻片納入日常診斷工作的醫(yī)院。帕瓦尼說，由于醫(yī)生工作效率的提高和診斷失誤的減少，醫(yī)院的全數(shù)字平臺可在5年內(nèi)收回成本。數(shù)字化載玻片同時允許在線文件共享，無須為遠程診斷或補充意見運送物理載玻片。此外，帕瓦尼稱：“工作流程也因此更加穩(wěn)健?！辈±韺W醫(yī)生可以即刻比較相隔數(shù)月的活檢結(jié)果，而不必在忙碌中回顧病例。

巴爾的摩一家數(shù)字病理學初創(chuàng)公司Proscia的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官大衛(wèi)?韋斯特（David West）認為，如果將數(shù)字載玻片掃描與強大的量化算法相結(jié)合，其附加值會顯而易見。他說：“這可能早于人們預(yù)期成為標準?！睂脮r，“病理學家的角色必然發(fā)生改變。最好的病理學家將成為信息學家，最好的病理實驗室將由信息驅(qū)動。”韋斯特補充道：“顛覆性的變革勢在必行?！?/p>

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21世紀的頭十年，貝克在布朗大學攻讀醫(yī)學，開始涉獵定量圖像分析，由此走上了一條顛覆性變革之路。當時，貝克與病理學家穆雷?斯尼克（Murray Resnick）合作開發(fā)了一個計算機程序，用于評估食道細胞的大小、形狀和其他特征，以確定患者罹患癌癥的風險。這并非深度學習算法，但對量化醫(yī)學的興趣促使貝克前往斯坦福大學進一步學習，在人工智能科學家達夫尼?科勒（Daphne Koller）的實驗室，他獲得了病理學博士學位，并完成了住院醫(yī)生實習。這項研究最終開發(fā)出C-Path計算病理學家系統(tǒng)，這是一種相當原始的機器學習工具，用于評估乳腺腫瘤的嚴重程度。2011年，研究小組發(fā)布研究結(jié)果，展示了AI在病理學領(lǐng)域的首次應(yīng)用。

科勒稱：“當時沒有人用這種非常廣泛的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法來解決這個問題?！痹谠鹊淖詣咏M織分析嘗試中，研究人員一般要告訴程序?qū)ふ夷男┨卣鳌缲惪撕退鼓峥?年前的食道癌研究那樣。通過C-Path，貝克為其算法提供了幾乎所有能想到和測量到的數(shù)百個特征，讓計算機代碼來處理其余工作。

AI有時被批判地稱為“黑匣子”。像C-Path這樣的深度學習程序能有效地自學如何解讀圖像，人們不可能確切地知道這些算法如何得出最終決定。然而，斯坦福大學的病理學家、貝克的導師之一馬特?范德賴恩（Matt van de Rijn）稱：“被稱為‘黑匣子’并不意味著人們不能從中獲取有用想法?！迸e例而言，借助C-Path，貝克發(fā)現(xiàn)乳腺癌存活者最具指征性的特征不在于癌細胞本身，而在于周圍區(qū)域，但很少有人類病理學醫(yī)生想到去觀察這些區(qū)域。范德賴恩認為：“這是一個驚人的發(fā)現(xiàn)，很可能會為病理學帶來新的解釋?！?/p>

從斯坦福大學畢業(yè)后，貝克回到東部，在哈佛醫(yī)學院的附屬機構(gòu)貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心建立了自己的研究小組。在那里他暫時退出機器學習算法的研究，把主要精力放在癌癥流行病學。而后在2015年，荷蘭的研究人員發(fā)起了一項國際競賽，把他重新拉回到顛覆性的AI世界。

內(nèi)梅亨大學的范德拉克帶頭發(fā)起這項競賽，要求機器學習領(lǐng)域的專家挑戰(zhàn)探究乳腺癌早期診斷的新技術(shù)。范德拉克特別要求研究人員找到潛伏在淋巴結(jié)內(nèi)的浸潤性乳腺癌，這項診斷對于制定正確的治療方案至關(guān)重要。他說：“這是每個病理學家都挺討厭的任務(wù)，因為它非常繁復而且并非真正意義上的智能化工作?！狈兜吕苏J為，如果一種算法能像人類一樣或比人類更好地完成這項任務(wù)，它就能向醫(yī)生宣告AI是有用的，它能夠讓超負荷的病理學醫(yī)生去專注于更為復雜的工作，而非成為令人望而生厭的“工作殺手”。

就聲望或獎金而言，淋巴結(jié)中的癌癥轉(zhuǎn)移挑戰(zhàn)賽（Camelyon）不及安薩里X大獎和美國國防部高級研究計劃局（DARPA）的挑戰(zhàn)大賽。但相關(guān)人士表示，它推動了計算病理學的創(chuàng)新，正如那些更廣為人知的競賽帶動了私人航天飛行產(chǎn)業(yè)和自動駕駛汽車產(chǎn)業(yè)起步一樣。貝克說：“每個人都在互相推動，爭取自己更進一步，每個人都想贏得比賽?！?/p>

貝克的團隊構(gòu)思了一個簡單而成效顯著的方法。他們設(shè)計了一個兩步驗證系統(tǒng)，以確保AI最初標記為“干凈”的所有組織小塊中確實沒有癌細胞。結(jié)果證明：在確定載玻片是否含有腫瘤細胞，以及癌變組織在樣本中聚集的位置方面，算法得出的結(jié)果與病理學專家不相上下，有時甚至更勝一籌。貝克的團隊最終擊敗了其他22個小組，在Camelyon排行榜上拔得頭籌。

除了贏得榮譽（以及在2016年布拉格IEEE生物醫(yī)學成像國際研討會上獲得一塊金色1TB外接硬盤作為獎品外），貝克稱此次勝利讓他有信心冒險闖蕩一番。2017年1月，他辭去了哈佛大學的終身教職，全心撲在PathAI上。

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PathAI目前正在開發(fā)3種類型的輔助決策工具。首先是算法，可以承擔病理學家最討厭和重復的工作，比如識別癌癥在淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移（在Camelyon 挑戰(zhàn)賽中的應(yīng)用），以及癌細胞是否存在等方面的簡單判定。貝克說，這些工作并不困難，但很耗時，不值得耗用人類的專業(yè)技能。目前，PathAI正與荷蘭健康科技巨頭飛利浦公司合作開發(fā)一種自動檢測乳腺組織癌變的圖像分析系統(tǒng)。

第二項應(yīng)用關(guān)乎確定癌癥“等級”。位于巴爾的摩的約翰霍普金斯大學的病理學家喬納森?埃普斯坦（Jonathan Epstein）將腫瘤侵襲性的診斷描繪為：“困難、主觀，同時也是治療中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一?！卑Ｆ账固故荘athAI的顧問，同時也是泌尿系統(tǒng)癌癥專家。他目前正在PathAI工作，訓練可診斷前列腺和其他器官腫瘤的算法。

近期，公司正進一步開發(fā)生物標志物檢測工具，類似于制藥公司用以了解藥物對哪些人有效的工具。如果通過臨床試驗的驗證，這些算法將可以幫助醫(yī)生為病人個性化選擇藥品。

迄今為止，PathAI已經(jīng)對其軟件進行了針對肺癌、膀胱癌、皮膚癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和胃癌的測試。貝克表示：“此平臺具有很強的可移植性，所以我們能夠研究幾乎所有主要的實體腫瘤。通過新項目和新的適應(yīng)癥，整個過程朝著更快更好的方向邁進?！?/p>

與任何新技術(shù)一樣，機器學習在該領(lǐng)域的作用也有可能被夸大。但密歇根大學病理學家大衛(wèi)?麥克林托克（David McClintock）堅稱，初步研究已經(jīng)表明這種希望是真實的。他說：“恰當?shù)剡\用機器學習工具可以提供幫助。我認為這不是炒作，而是事實?！盇I改善病患護理的最大障礙是如何讓監(jiān)管機構(gòu)批準這些新工具，并允許醫(yī)生使用這些工具。

但隨著技術(shù)成熟，一個大問題將會浮現(xiàn)：AI是否會更進一步，不僅僅起到輔助作用，而是最終完全代替人類病理學醫(yī)生？貝克立即否認。他說：“這是無腦的陳詞濫調(diào)。”他認為，機器學習可能輔助完成特定的診斷，但找到最佳治療方法需要綜合多類臨床信息，包括細胞染色、蛋白質(zhì)注釋、基因圖譜和電子健康記錄。這需要細致的判斷，方能將所有信息匯總在一起，得出一個明確的診斷和治療計劃。這種綜合方法是人類病理學醫(yī)生的價值所在。貝克稱：“AI本身并不能解決這個問題?！?/p>