精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代,液態(tài)活檢市場(chǎng)發(fā)展迎來(lái)春天

分子靶向藥物的高效和安全性使其在市場(chǎng)上取得了巨大的成功。隨著腫瘤診斷技術(shù)的改進(jìn)、藥物可及性的提高以及新藥審評(píng)提速，分子靶向治療藥物在我國(guó)市場(chǎng)的增速明顯超過(guò)傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物。

要實(shí)施靶向治療，就要精準(zhǔn)定位癌癥的驅(qū)動(dòng)基因。檢測(cè)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的理想標(biāo)本是腫瘤組織，獲取組織標(biāo)本的方式有手術(shù)、內(nèi)鏡等。然而，對(duì)于已經(jīng)失去手術(shù)時(shí)機(jī)，且不能耐受取組織標(biāo)本措施的晚期腫瘤患者，臨床上很難獲得腫瘤組織用于基因檢測(cè)。在組織標(biāo)本難以獲取的情況下，液態(tài)活檢技術(shù)卻具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

液態(tài)活檢是體外診斷的一個(gè)分支，是指一種非侵入式的血液測(cè)試，能檢測(cè)腫瘤或其轉(zhuǎn)移灶釋放到血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell, CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）碎片和外泌體。在這3種技術(shù)中， ctDNA最成熟、市場(chǎng)接受度最高，是檢測(cè)腫瘤和輔助治療的突破性技術(shù)?；诙鷾y(cè)序平臺(tái)的ctDNA檢測(cè)能夠一次性測(cè)出數(shù)個(gè)至數(shù)百個(gè)基因突變，為臨床醫(yī)生提供完整的癌癥基因圖譜。

液態(tài)活檢的應(yīng)用場(chǎng)景

相比傳統(tǒng)的組織標(biāo)本活檢技術(shù)，液態(tài)活檢以其非侵入、有效應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性、可以反復(fù)取樣等優(yōu)勢(shì)備受臨床工作者的青睞。而且，液態(tài)活檢能夠早于影像學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤。研究表明，腫瘤患者的早期血液中就已經(jīng)出現(xiàn)ctDNA，這無(wú)疑對(duì)癌癥的早期診斷也有很大的臨床意義。盡管液態(tài)活檢技術(shù)仍處于研發(fā)和應(yīng)用的早期階段，但它的高效便捷使其成為組織學(xué)基因檢測(cè)的有益補(bǔ)充。而且由于血液檢測(cè)可在疾病發(fā)展的不同階段重復(fù)取樣，液態(tài)活檢已經(jīng)開(kāi)發(fā)出組織學(xué)檢測(cè)所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的獨(dú)特的應(yīng)用場(chǎng)景。

目前，液態(tài)活檢主要有臨床和生物制藥領(lǐng)域兩大應(yīng)用場(chǎng)景。

在臨床應(yīng)用方面，液態(tài)活檢可用于檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物，指導(dǎo)分子靶向藥和腫瘤免疫藥物的應(yīng)用；腫瘤早期診斷；復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)和腫瘤治療療效評(píng)價(jià)。

液態(tài)活檢最重要的臨床應(yīng)用之一是作為分子靶向藥和腫瘤免疫治療的伴隨診斷。它能根據(jù)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變的情況選擇與之相對(duì)應(yīng)的靶向治療，在肺癌和結(jié)直腸癌方面有成熟的應(yīng)用。2018年2月，百時(shí)美施貴寶公布其臨床3期研究CheckMate-227的結(jié)果，該研究利用基因診斷公司Foundation Medicine的泛癌種基因檢測(cè)篩選出高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden,TMB）的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，并證明其腫瘤免疫產(chǎn)品對(duì)于高TMB患者療效顯著。對(duì)于液態(tài)活檢領(lǐng)域而言，該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)嶄新的應(yīng)用，即通過(guò)檢測(cè)腫瘤突變負(fù)荷（TMB），預(yù)測(cè)PD-1抗體等免疫治療的療效。

基于醫(yī)學(xué)影像和腫瘤相關(guān)性抗原的腫瘤早期診斷方法已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用，但是仍然存在敏感度較低的問(wèn)題。2018年1月，刊登在《科學(xué)》雜志上的一篇論文介紹了美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)開(kāi)發(fā)的一種應(yīng)用液態(tài)活檢技術(shù)的測(cè)試方法，可篩查8種常見(jiàn)的人類癌癥。雖然該方法的真正商業(yè)化道路還需數(shù)年時(shí)間，但是液態(tài)活檢在癌癥早篩方面展現(xiàn)出來(lái)的商業(yè)潛力不可小覷。

此外，包括ctDNA在內(nèi)的液態(tài)活檢技術(shù)在手術(shù)后微小殘留病灶和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用研究也具有較大的潛在應(yīng)用價(jià)值。

在生物制藥領(lǐng)域應(yīng)用方面，液態(tài)活檢的服務(wù)提供商由于擁有海量患者腫瘤基因圖譜信息，通過(guò)大數(shù)據(jù)分析，能幫助生物制藥公司和CRO公司（醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)）確定新的分子靶向目標(biāo)，優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)，甄選符合特定基因組標(biāo)準(zhǔn)的患者。另外，液態(tài)活檢在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域還能通過(guò)癌癥基因組學(xué)研究進(jìn)行基因組篩選，并發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物。因此，在分子標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)中也大有可為。

市場(chǎng)容量和商業(yè)潛力

數(shù)據(jù)顯示，2018年，我國(guó)液態(tài)活檢的市場(chǎng)容量為2.7億元人民幣，其中伴隨診斷、指導(dǎo)用藥的應(yīng)用占93%。癌癥早篩應(yīng)用的市場(chǎng)投入巨大，目前尚未有商業(yè)化產(chǎn)品，預(yù)計(jì)2020年后將有跨國(guó)或本土公司研發(fā)的新產(chǎn)品上市。

預(yù)計(jì)到2025年，液態(tài)活檢將成長(zhǎng)為約35億元人民幣的市場(chǎng)，屆時(shí)隨著靶向藥物和腫瘤免疫療法新產(chǎn)品的加速上市，伴隨診斷將是價(jià)值最大的應(yīng)用，但是其市場(chǎng)占比將由2018年的93%下降到44%。預(yù)計(jì)到2021年前后，基于液態(tài)活檢的癌癥早篩項(xiàng)目將逐步應(yīng)用于三級(jí)甲等醫(yī)院和高端體檢中心，并快速向基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)下沉。

2021年前后，在癌癥復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)和療效評(píng)估等領(lǐng)域，液態(tài)活檢也將有經(jīng)臨床驗(yàn)證或有較強(qiáng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的應(yīng)用上市，并逐步在臨床得以普及，成為現(xiàn)在醫(yī)學(xué)影像方法的有益補(bǔ)充。

在分子靶向驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)熱潮中，中國(guó)本土生物制藥企業(yè)是勇立潮頭的“弄潮兒”。目前有多達(dá)60個(gè)分子靶向藥物及10余個(gè)腫瘤免疫治療藥物處于不同的臨床研究階段。預(yù)計(jì)隨著對(duì)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的進(jìn)一步闡明，我國(guó)新藥研發(fā)的步伐將在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)不斷加速。因此，能優(yōu)化臨床研究設(shè)計(jì)和患者入組的液態(tài)活檢方法也將在生物制藥領(lǐng)域得以廣泛應(yīng)用。

發(fā)展機(jī)遇與挑戰(zhàn)

液態(tài)活檢在我國(guó)發(fā)展的最大挑戰(zhàn)是目前其應(yīng)用相對(duì)單一。數(shù)十家公司在“伴隨診斷和指導(dǎo)用藥”領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)，因而存在諸多挑戰(zhàn)，例如市場(chǎng)進(jìn)入門檻低、服務(wù)差異化小、業(yè)務(wù)可持續(xù)性較差等。

液態(tài)活檢服務(wù)提供商應(yīng)從以下幾方面突破業(yè)務(wù)瓶頸，實(shí)現(xiàn)差異化競(jìng)爭(zhēng)：一是提高技術(shù)研發(fā)實(shí)力，開(kāi)發(fā)液態(tài)活檢在癌癥早期診斷和篩查、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估等領(lǐng)域的獨(dú)創(chuàng)應(yīng)用；二是開(kāi)展臨床研究，開(kāi)發(fā)液態(tài)活檢的體外診斷項(xiàng)目，避免服務(wù)模式的合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)；三是大力拓展生物制藥行業(yè)和CRO客戶群，優(yōu)化分子靶向驅(qū)動(dòng)的新藥研發(fā)流程；四是加速標(biāo)本積累，強(qiáng)化數(shù)據(jù)生物信息學(xué)處理，挖掘目前服務(wù)的差異化。