如何利用 AI 獲得科學(xué)發(fā)現(xiàn)

今天，我們很高興與大家分享 DeepMind 在論證人工智能研究如何推動并加速科學(xué)新發(fā)現(xiàn)方面的首個重要里程碑。由于我們的研究涉及大量學(xué)科領(lǐng)域，DeepMind 匯集了結(jié)構(gòu)生物學(xué)、物理學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的多方專家，以應(yīng)用前沿技術(shù)單獨(dú)根據(jù)蛋白質(zhì)的基因序列預(yù)測其 3D 結(jié)構(gòu)。

在過去兩年中，我們一直在研究 AlphaFold 系統(tǒng)，該系統(tǒng)基于之前使用海量基因組數(shù)據(jù)預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的多年研究構(gòu)建。AlphaFold 生成的蛋白質(zhì) 3D 模型遠(yuǎn)比過去的任何模型都要精確，也因此在某個生物學(xué)核心挑戰(zhàn)方面取得了重大進(jìn)展。

什么是蛋白質(zhì)折疊問題？

蛋白質(zhì)是維持生命所必需的復(fù)雜大分子。人體的每項(xiàng)功能幾乎都可以追溯至一種或多種蛋白質(zhì)，以及這些蛋白質(zhì)的移動和變化過程，例如收縮肌肉、感知光線或?qū)⑹澄镛D(zhuǎn)化為能量。這些蛋白質(zhì)的配方（即基因）則以編碼形式留在我們的 DNA 中。

任何一種蛋白質(zhì)的功能，都取決于其獨(dú)一無二的 3D 結(jié)構(gòu)。例如，構(gòu)成人體免疫系統(tǒng)的抗體蛋白呈 “Y 字形”，類似于形狀獨(dú)特的鉤子。通過黏附在病毒和細(xì)菌上，抗體蛋白能夠檢測并標(biāo)記致病微生物，從而將其消滅。與之類似，膠原蛋白的形狀像繩子，可在軟骨、韌帶、骨骼和皮膚之間傳遞張力。Cas9 等其他類型的蛋白質(zhì)以 CRISPR 序列為導(dǎo)向，像剪刀一樣剪切并粘貼 DNA 片段；抗凍蛋白的 3D 結(jié)構(gòu)使其能夠與冰晶結(jié)合，并防止有機(jī)體凍結(jié)；核糖體的行動如同程序化的裝配線一般，幫助蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)自身構(gòu)建。

然而，僅依靠蛋白質(zhì)的基因序列來找出其 3D 形狀是一項(xiàng)非常復(fù)雜的任務(wù)。幾十年來，這項(xiàng)難題一直困擾著科學(xué)家。這項(xiàng)任務(wù)的難點(diǎn)在于，DNA 僅包含關(guān)于氨基酸殘基（可形成長鏈）這一蛋白質(zhì)組成塊的信息。所謂的 “蛋白質(zhì)折疊問題” 便是預(yù)測這些鏈如何折疊成錯綜復(fù)雜的 3D 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

蛋白質(zhì)越大，需要考慮的氨基酸相互作用就越多，進(jìn)行建模的復(fù)雜性和難度也就越高。正如利文索爾佯謬中所述，在我們獲得正確的 3D 結(jié)構(gòu)之前，我們枚舉所有可能的典型蛋白質(zhì)構(gòu)型所需的時間可能比宇宙的年齡還要久遠(yuǎn)。

為什么蛋白質(zhì)折疊很重要？

預(yù)測蛋白質(zhì)形狀的能力對科學(xué)家而言非常實(shí)用，因?yàn)檫@種能力對理解蛋白質(zhì)在人體內(nèi)的作用，以及診斷和治療業(yè)界認(rèn)為是由錯誤折疊的蛋白質(zhì)所引起的疾病（例如阿爾茨海默癥、帕金森癥、亨廷頓舞蹈癥和囊腫性纖維化）至關(guān)重要。

尤其令我們興奮的是了解到蛋白質(zhì)折疊可能會如何增強(qiáng)我們對人體及其工作原理的理解，進(jìn)而幫助科學(xué)家更高效地設(shè)計(jì)出能夠有效治愈疾病的新療法。隨著我們通過模擬和模型深入了解蛋白質(zhì)形狀及其工作原理，它不僅在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域展現(xiàn)出新潛力，同時還降低了實(shí)驗(yàn)的相關(guān)成本。最終，這會改善全世界數(shù)百萬患者的生活質(zhì)量。

此外，對蛋白質(zhì)折疊的理解還將助力蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，這將為我們不可勝數(shù)的益處。例如，生物可降解酶（可通過蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)）領(lǐng)域的進(jìn)展有助于管理塑料和石油等污染物，進(jìn)而幫助我們以更環(huán)保的方式分解廢物。事實(shí)上，研究人員已經(jīng)開始對細(xì)菌進(jìn)行工程改造，令其分泌出使廢物可經(jīng)過生物降解并更易處理的蛋白質(zhì)。

為了促進(jìn)研究和衡量用于提高預(yù)測準(zhǔn)確度的最新方法取得的進(jìn)步，業(yè)界于 1994 年成立了名為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測技術(shù)關(guān)鍵評估 (CASP) 的社區(qū)范圍實(shí)驗(yàn)，該全球競賽每兩年舉行一次，現(xiàn)已成為評估此類技術(shù)的黃金標(biāo)準(zhǔn)。

AI 如何大顯身手？

在過去 50 年間，科學(xué)家已經(jīng)能夠在實(shí)驗(yàn)室中使用低溫電子顯微技術(shù)、核磁共振或 X 射線晶體學(xué)等實(shí)驗(yàn)性技術(shù)確定蛋白質(zhì)的形狀。但每種方法都要經(jīng)過大量嘗試與失敗，每個結(jié)構(gòu)都需耗時數(shù)年，且成本高達(dá)數(shù)萬美元。這正是為什么生物學(xué)家將目光轉(zhuǎn)向 AI 方法，希望用其取代這種漫長而艱苦的復(fù)雜蛋白質(zhì)處理過程。

幸運(yùn)的是，得益于基因測序成本的迅速降低，基因組學(xué)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)相當(dāng)豐富。因此在過去幾年里，越來越多的研究人員利用深度學(xué)習(xí)方法來處理依賴于基因組數(shù)據(jù)的預(yù)測問題。在 DeepMind 對此類問題的研究中，AlphaFold 應(yīng)運(yùn)而生。今年，我們已向 CASP 提交了該作品。令我們引以為傲的是，CASP 的組織方評價 AlphaFold 是 “在預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法能力方面取得的空前進(jìn)展”，并在入圍的眾多參賽團(tuán)隊(duì)中，將第一名的桂冠頒發(fā)給我們（我們的參賽名稱是 A7D）。

我們的團(tuán)隊(duì)特別關(guān)注從零開始對目標(biāo)形狀進(jìn)行建模這一難題，而且并未使用此前已經(jīng)解決的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)作為模板。我們在預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的物理屬性時實(shí)現(xiàn)了高準(zhǔn)確度，然后使用兩種截然不同的方法來構(gòu)建對蛋白質(zhì)完整結(jié)構(gòu)的預(yù)測。

利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測物理屬性

上述兩種方法均依賴深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這些經(jīng)過訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以從其基因序列中預(yù)測蛋白質(zhì)屬性。該網(wǎng)絡(luò)預(yù)測的屬性包括：(a) 氨基酸對的間距和 (b) 連接這些氨基酸的化學(xué)鍵之間的角度。此方法的首要進(jìn)步是改進(jìn)了常用技術(shù)，這些技術(shù)可以估算氨基酸對是否彼此接近。

我們訓(xùn)練了一個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以預(yù)測蛋白質(zhì)中每個殘基對之間的單獨(dú)距離分布。然后，我們將這些概率合并為分?jǐn)?shù)，以估計(jì)所提出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的精確程度。我們還訓(xùn)練了一個單獨(dú)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，其綜合使用所有距離來估算所提出的結(jié)構(gòu)與正確答案的接近程度。

構(gòu)建蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的新方法

使用這些評分功能，我們能夠搜索蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以找到符合預(yù)測的結(jié)構(gòu)。第一種方法基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的常用技術(shù)構(gòu)建，并使用新的蛋白質(zhì)片段反復(fù)替換蛋白質(zhì)片段。我們訓(xùn)練了一個生成式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來創(chuàng)建新片段，并針對所提出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，利用這些片段不斷提高其分?jǐn)?shù)。

第二種方法通過梯度下降（機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域常用的一種數(shù)學(xué)技術(shù)，能夠不斷產(chǎn)生微小的改進(jìn)）來優(yōu)化分?jǐn)?shù)，進(jìn)而生成高度精確的結(jié)構(gòu)。此技術(shù)應(yīng)用于整條蛋白質(zhì)鏈，而非在組裝前須分開折疊的片段，因而可簡化預(yù)測過程。

未來如何發(fā)展？

我們首次涉足蛋白質(zhì)折疊領(lǐng)域便取得成功，展示了機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)如何整合各類信息來源，幫助科學(xué)家快速提出解決復(fù)雜問題的創(chuàng)造性解決方案。正如我們所見，AI 可通過 AlphaGo 和 AlphaZero 等系統(tǒng)幫助人們掌握復(fù)雜的游戲。同樣地，我們希望某一天 AI 技術(shù)的突破也能幫助我們處理基本的科學(xué)問題。

我們很高興看到蛋白質(zhì)折疊領(lǐng)域的早期發(fā)展跡象，這證明了 AI 在科學(xué)發(fā)現(xiàn)中的作用。盡管該技術(shù)在對治療疾病、管理環(huán)境等方面產(chǎn)生可量化影響之前仍需深入研究，但我們明白，AI 的潛力不可限量。在擁有重點(diǎn)研究機(jī)器學(xué)習(xí)如何推動科學(xué)世界進(jìn)步的專門團(tuán)隊(duì)后，我們期待自己的技術(shù)能夠在眾多領(lǐng)域大展身手。

在我們發(fā)表關(guān)于此項(xiàng)研究的論文之前，請將其引用為：《通過基于評分的深度學(xué)習(xí)進(jìn)行從頭結(jié)構(gòu)預(yù)測》(De novo structure prediction with deep-learning based scoring)R.Evans、J.Jumper、J.Kirkpatrick、L.Sifre、T.F.G.Green、C.Qin、A.Zidek、A.Nelson、A.Bridgland、H.Penedones、S.Petersen、K.Simonyan、S.Crossan、D.T.Jones、D.Silver、K.Kavukcuoglu、D.Hassabis、A.W.Senior發(fā)表于 2018 年 12 月 1 日至 4 日舉行的第 13 屆蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測技術(shù)關(guān)鍵評估（摘要）。如需查看摘要，請點(diǎn)擊 此處（https://deepmind.com/documents/262/A7D_AlphaFold.pdf）。

此項(xiàng)研究是與以下人員協(xié)作完成：Richard Evans、John Jumper、James Kirkpatrick、Laurent Sifre、Tim Green、Chongli Qin、Augustin Zidek、Sandy Nelson、Alex Bridgland、Hugo Penedones、Stig Petersen、Karen Simonyan、Steve Crossan、David Jones、David Silver、Koray Kavukcuoglu、Demis Hassabis 和 Andrew Senior