納米技術(shù)和分子生物學(xué)的融合進(jìn)步打破了DNA測(cè)序的限制

大多數(shù)測(cè)序技術(shù)都在某種程度上使用了微觀結(jié)構(gòu)，如磁珠、微孔、薄膜、圖案化表面和納米孔等，都是可以在測(cè)序耗材中找到的微結(jié)構(gòu)。擴(kuò)大測(cè)序能力的關(guān)鍵是持續(xù)增加這些微結(jié)構(gòu)的密度，這就是為什么半導(dǎo)體制造技術(shù)能夠在推動(dòng)這一無(wú)休止的競(jìng)爭(zhēng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的原因，它能夠幫助實(shí)現(xiàn)更快、更便宜的測(cè)序。Yole在其最近發(fā)布的《新一代測(cè)序和DNA合成：技術(shù)、耗材制造和市場(chǎng)趨勢(shì)-2019版》報(bào)告中分析了DNA測(cè)序如何利用半導(dǎo)體技術(shù)，并概述了使用半導(dǎo)體技術(shù)將測(cè)序提升到新水平的創(chuàng)新公司。

DNA測(cè)序技術(shù)中使用的襯底類型

在此背景下，Yole市場(chǎng)與技術(shù)分析師Sébastien Clerc采訪了Roswell Biotechnologies（以下簡(jiǎn)稱Roswell）公司的總裁兼首席執(zhí)行官Paul Mola，Roswell是一家正在開(kāi)發(fā)分子電子傳感器的初創(chuàng)公司，有望徹底改變測(cè)序技術(shù)并為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)鋪平道路。在雙方交流期間，Paul闡述了Roswell的技術(shù)，分享了有關(guān)CMOS如何幫助擴(kuò)大測(cè)序能力的見(jiàn)解，以及他對(duì)進(jìn)一步推動(dòng)測(cè)序技術(shù)應(yīng)用的愿景。

Sebastien Clerc（以下簡(jiǎn)稱SC）：請(qǐng)向我們的讀者介紹您自己和您的公司。

Paul Mola（以下簡(jiǎn)稱PM）：我叫Paul Mola，是Roswell Biotechnologies公司的總裁兼首席執(zhí)行官。Roswell正在開(kāi)發(fā)一種新興分子電子技術(shù)，將單分子集成為電子電路的一部分，以提供突破性優(yōu)勢(shì)，從而解鎖精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。我們正在融合納米技術(shù)、CMOS技術(shù)、分子生物學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域所取得的進(jìn)步，以實(shí)現(xiàn)能夠讀取DNA的全新顛覆性技術(shù)。

SC：Roswell正在開(kāi)發(fā)一種利用半導(dǎo)體技術(shù)的DNA測(cè)序技術(shù)，該技術(shù)由什么組成？

PM：Roswell的分子電子傳感器將DNA聚合酶（DNA聚合酶是自然合成DNA分子的酶）集成到納米電路中去，傳感器所具備的靈敏度可以讀取到由酶活性引起的微小電流變化。當(dāng)DNA聚合酶合成DNA鏈時(shí)，每個(gè)添加到DNA生長(zhǎng)鏈上的結(jié)構(gòu)單元都會(huì)使電路中的電流產(chǎn)生偏差，這被記錄為電子擾動(dòng)。Roswell已經(jīng)將該傳感器部署在CMOS芯片上，創(chuàng)建了全球首款分子電子CMOS芯片。

SC：目前市場(chǎng)上已有多種測(cè)序技術(shù)，各有其優(yōu)缺點(diǎn)。根據(jù)你的見(jiàn)解，現(xiàn)有技術(shù)的主要局限是什么？

PM：現(xiàn)有測(cè)序技術(shù)主要受其擴(kuò)展能力的限制。實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的最大障礙是成本。對(duì)人類基因組進(jìn)行測(cè)序耗時(shí)且成本高昂。目前領(lǐng)先的基于光學(xué)的測(cè)序技術(shù)已達(dá)到其漸進(jìn)極限，并且很難進(jìn)一步降低成本。

Roswell開(kāi)發(fā)出了理想的傳感器。CMOS作為一種納米技術(shù)，提供了理想的部署平臺(tái)，可以在不影響性能（如降低精度）的情況下降低成本。為了利用CMOS的可擴(kuò)展性，所部署的化學(xué)物質(zhì)必須是“納米化學(xué)”才能與CMOS縮放完全兼容。Roswell的分子電子單分子傳感器已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了完全小型化，在納米尺度上利用CMOS路線圖提供顛覆性的性能參數(shù)以開(kāi)拓新市場(chǎng)。

SC：測(cè)序技術(shù)目前仍未得到廣泛采用。測(cè)序在未來(lái)會(huì)變得多重要？將它上升到一個(gè)新的層次需要什么？

PM：全面讀取基因組的能力是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，它可以預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)，從而通過(guò)管理實(shí)現(xiàn)疾病的早期檢測(cè)和預(yù)防。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)通過(guò)消除試錯(cuò)治療，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療以節(jié)省成本并提高生活質(zhì)量。更深入地了解疾病的發(fā)病途徑將改變我們發(fā)現(xiàn)藥物的方式，從而為新藥物開(kāi)辟可能性。

然而，如今的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還沒(méi)有得到廣泛的實(shí)現(xiàn)，因?yàn)殍b于有限的解釋知識(shí)基礎(chǔ)，從個(gè)體基因組中獲得的效用微乎其微。我們需要達(dá)到拐點(diǎn)，即每個(gè)基因組的信息價(jià)值超過(guò)了通過(guò)疾病預(yù)防和管理獲取信息的成本。這將推動(dòng)更廣泛的醫(yī)學(xué)采用，以迎接精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)。

根據(jù)各種市場(chǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)得出的結(jié)論，實(shí)現(xiàn)這一愿景需要成本降到100美元的基因組測(cè)序，這是實(shí)現(xiàn)人口規(guī)模測(cè)序以創(chuàng)建必要知識(shí)庫(kù)所提出的成本要求。這是Roswell的使命，提供100美元的1小時(shí)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基因組。

SC：在您看來(lái)，Roswell公司的技術(shù)將如何應(yīng)對(duì)這一巨大的機(jī)遇，并解決目前的瓶頸問(wèn)題？

PM：通過(guò)對(duì)數(shù)百萬(wàn)個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序以創(chuàng)建驅(qū)動(dòng)解釋所必需的知識(shí)庫(kù)，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)個(gè)體基因組測(cè)序具有重要價(jià)值的經(jīng)濟(jì)拐點(diǎn)。政府和醫(yī)療保健供應(yīng)商需要進(jìn)行大規(guī)模的全球投資，建立跨種族的知識(shí)庫(kù)，從而從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中受益，這是一個(gè)“先有雞還是先有蛋”的問(wèn)題。盡管人類基因組測(cè)序的初始成本超過(guò)1000美元，但卻為包括美國(guó)在內(nèi)的一些國(guó)家創(chuàng)建了一個(gè)重要的進(jìn)入壁壘，這些國(guó)家的樣本被收集和整理，直到日后更經(jīng)濟(jì)可行的時(shí)候才進(jìn)行測(cè)序。我們需要對(duì)不同種族、健康和患病的個(gè)體進(jìn)行排序，以最大限度地提高學(xué)習(xí)效率。

成本是最大的瓶頸，Roswell的主要目標(biāo)是降低測(cè)序成本，以解鎖這一重要的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)市場(chǎng)。

SC：在Yole發(fā)布的報(bào)告中，我們發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種正在開(kāi)發(fā)的測(cè)序技術(shù)，其中大部分基于半導(dǎo)體器件。您如何解釋這種使用半導(dǎo)體技術(shù)的趨勢(shì)？

PM：考慮到擴(kuò)展?jié)摿?，半?dǎo)體提供了一個(gè)理想且無(wú)與倫比的應(yīng)用平臺(tái)，以在應(yīng)用于下一代測(cè)序技術(shù)時(shí)實(shí)現(xiàn)成本最低的數(shù)據(jù)點(diǎn)。為了充分利用CMOS技術(shù)，測(cè)序技術(shù)正在從光學(xué)化學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娮有问健０雽?dǎo)體通過(guò)擴(kuò)展?jié)摿?，將推?dòng)每個(gè)特定區(qū)域的像素?cái)?shù)量，以降低成本。

SC：作為一家初創(chuàng)公司，你們?cè)陂_(kāi)發(fā)這項(xiàng)技術(shù)時(shí)遇到了哪些困難？

PM：一般而言，我們對(duì)晶圓廠的經(jīng)驗(yàn)是他們更青睞與更成熟、產(chǎn)品更接近上市的公司合作，而不是還處于早期階段的創(chuàng)業(yè)公司。對(duì)早期初創(chuàng)公司而言，在此過(guò)程中盡早在硅片上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)可能會(huì)顯著降低技術(shù)開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于“n”作為高通量實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)驅(qū)動(dòng)統(tǒng)計(jì)推論的能力，它也會(huì)成為加速開(kāi)發(fā)中的拐點(diǎn)。

Roswell的技術(shù)是一種真正的納米技術(shù)，需要采用最先進(jìn)的工藝節(jié)點(diǎn)，以實(shí)現(xiàn)與分子電子兼容的特征尺寸。目前，和Roswell一樣處于早期未盈利階段的公司，通常無(wú)法用上最先進(jìn)的節(jié)點(diǎn)。后處理解決方法通常具有成本、時(shí)間和性能方面的影響。在研發(fā)早期應(yīng)用最先進(jìn)的工藝節(jié)點(diǎn)，將有助于加速產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和上市時(shí)間，這些技術(shù)可以對(duì)人類產(chǎn)生巨大影響。生物傳感器CMOS技術(shù)的另一個(gè)重要方面是它們需要將部分像素暴露于濕化學(xué)環(huán)境下，這不是芯片的標(biāo)準(zhǔn)用例，需要特殊的制造考慮。我認(rèn)為，代工廠有責(zé)任與Roswell等顛覆性初創(chuàng)企業(yè)進(jìn)行聯(lián)合研發(fā)合作，確保先進(jìn)節(jié)點(diǎn)的接入，從而實(shí)現(xiàn)顛覆性創(chuàng)新的光明未來(lái)。

分子電子學(xué)是一門(mén)具有深遠(yuǎn)意義的新興學(xué)科，隨著CMOS達(dá)到其擴(kuò)展?jié)摿Γ梢栽谝?guī)模擴(kuò)大方面帶來(lái)巨大改變，并為電子領(lǐng)域的下一次重大突破提供動(dòng)力。通過(guò)支持大多數(shù)投資者不愿涉足的早期開(kāi)發(fā)，CMOS行業(yè)有責(zé)任來(lái)支持實(shí)現(xiàn)這一光明未來(lái)。

SC：你們目前處于開(kāi)發(fā)過(guò)程的哪個(gè)階段？您對(duì)Roswell技術(shù)商業(yè)化的時(shí)間表是如何規(guī)劃的？

PM：Roswell近期完成了3200萬(wàn)美元的A輪融資，旨在開(kāi)發(fā)預(yù)商業(yè)化技術(shù)。公司致力于優(yōu)化單分子測(cè)序化學(xué)，并在其第三代CMOS芯片上部署該化學(xué)技術(shù)，目的是在2021年將該技術(shù)商業(yè)化。