生物芯片概念及發(fā)展歷史和前景

　　生物芯片（biochip）是指采用光導(dǎo)原位合成或微量點(diǎn)樣等方法，將大量生物大分子比如核酸片段、多肽分子甚至組織切片、細(xì)胞等等生物樣品有序地固化于支持物的表面，組成密集二維分子排列，然后與已標(biāo)記的待測(cè)生物樣品中靶分子雜交，通過特定的儀器對(duì)雜交信號(hào)的強(qiáng)度進(jìn)行快速、并行、高效地檢測(cè)分析，從而判斷樣品中靶分子的數(shù)量。由于常用硅片作為固相支持物，且在制備過程模擬計(jì)算機(jī)芯片的制備技術(shù)，所以稱之為生物芯片技術(shù)。

　　發(fā)展歷史

　　自從1996年美國(guó)Affymetrix公司成功的制作出世界上首批用于藥物篩選和實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)用的生物芯片，并制作出芯片系統(tǒng)，此后世界各國(guó)在芯片研究方面突飛猛進(jìn)，不斷有新的突破。美國(guó)的Hyseq公司、Syntexi公司、Nanogen公司、Incyte公司及日本、歐洲各國(guó)都積極開展DNA芯片研究工作；摩托羅拉、惠普、IBM等跨國(guó)公司也相繼投以巨資開展芯片研究。1998年12月Affymefrix公司和Molecular Dynamics公司宣布成立基因分析協(xié)會(huì)（genetic analysis technology consortium）以制定一個(gè)統(tǒng)一的技術(shù)平臺(tái)生產(chǎn)更有效而價(jià)廉的設(shè)備，與此相呼應(yīng)，英國(guó)的Amershcem？Pharmacia？Biotechnology公司也在同一天宣布將提供部分掌握的技術(shù)以推動(dòng)這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用。美國(guó)芯片技術(shù)召開了兩次會(huì)議，克林頓總統(tǒng)在會(huì)上高度贊賞和肯定該技術(shù)，將芯片基因技術(shù)看作是保證一定橫健康的指南針。預(yù)計(jì)在今后5年內(nèi)生物芯片銷售可達(dá)200～300億美元；據(jù)預(yù)測(cè)，在21世紀(jì)，生物芯片對(duì)人類的影響將可能超過微電子芯片。

　　我國(guó)在生物芯片研究方面剛剛起步，1998年10月，中科院將基因芯片列為“九五”特別支持項(xiàng)目，利用中科院在微電子技術(shù)、生化技術(shù)、物理檢測(cè)技術(shù)方面的優(yōu)勢(shì)，組織跨所、跨學(xué)科合作。在微陣列芯片和基于MEBS的芯片方面有大突破，在DNA芯片設(shè)計(jì)、基本修飾、探針固定、樣品標(biāo)記、雜交和檢測(cè)等方面的技術(shù)有較大進(jìn)展，已研制出肝癌基因差異表達(dá)芯片、乙肝病毒多態(tài)性檢測(cè)芯片、多種惡性腫瘤病毒基因芯片等有一定實(shí)用意義的基因芯片和DNA芯片檢測(cè)儀樣機(jī)。中科院上海冶金所等開發(fā)重大傳染性疾病的診斷芯片及檢測(cè)設(shè)備，如HBV、HCV、TB三種基因診斷芯片。上海細(xì)胞所正在進(jìn)行人類全套基因組的c？DNA陣列和微陣列制備，為我國(guó)科研所和開發(fā)提供了一個(gè)技術(shù)平臺(tái)，并使之產(chǎn)業(yè)化。同時(shí)，清華、復(fù)旦、東南大學(xué)、北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、華東理工大學(xué)、第一軍醫(yī)大學(xué)等單位都在積極進(jìn)行芯片研究，現(xiàn)已有部分產(chǎn)品問世。

　　研究背景

　　原定于2005年竣工的人類30億堿基序列的測(cè)定工作（Human Genome Project，基因組計(jì)劃）由于高效測(cè)序儀的引入和商業(yè)機(jī)構(gòu)的介入已經(jīng)完成。怎樣利用該計(jì)劃所揭示的大量遺傳信息去探明人類眾多疾病的起因和發(fā)病機(jī)理，并為其診斷、治療及易感性研究提供有力的工具，則是繼人類基因組計(jì)劃完成后生命科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)又一重大課題。現(xiàn)在，以功能研究為核心的后基因組計(jì)劃已經(jīng)悄然走來，為此，研究人員必需設(shè)計(jì)和利用更為高效的硬軟件技術(shù)來對(duì)如此龐大的基因組及蛋白質(zhì)組信息進(jìn)行加工和研究。建立新型、高效、快速的檢測(cè)和分析技術(shù)就勢(shì)在必行了。這些高效的分析與測(cè)定技術(shù)已有多種，如DNA質(zhì)譜分析法，熒光單分子分析法，雜交分析等。其中以生物芯片技術(shù)為基礎(chǔ)的許多新型分析技術(shù)發(fā)展最快也最具發(fā)展?jié)摿ΑＴ缭?988年，Bains等人就將短的DNA片段固定到支持物上，以反向雜交的方式進(jìn)行序列測(cè)定。當(dāng)今，隨著生命科學(xué)與眾多相關(guān)學(xué)科（如計(jì)算機(jī)科學(xué)、材料科學(xué)、微加工技術(shù)、有機(jī)合成技術(shù)等）的迅猛發(fā)展，為生物芯片的實(shí)現(xiàn)提供了實(shí)踐上的可能性。生物芯片的設(shè)想最早起始于80年代中期，90年代美國(guó)Affymetrix公司實(shí)現(xiàn)了DNA探針分子的高密度集成，即將特定序列的寡核苷酸片段以很高的密度有序地固定在一塊玻璃、硅等固體片基上，作為核酸信息的載體，通過與樣品的雜交反應(yīng)獲取其核酸序列信息。生物芯片由于采用了微電子學(xué)的并行處理和高密度集成的概念，因此具有高效、高信息量等突出優(yōu)點(diǎn)。

　　技術(shù)前景

　　基因芯片用途廣泛，在生命科學(xué)研究及實(shí)踐、醫(yī)學(xué)科研及臨床、藥物設(shè)計(jì)、環(huán)境保護(hù)、農(nóng)業(yè)、軍事等各個(gè)領(lǐng)域有著廣泛的用武之地。這些無疑將會(huì)產(chǎn)生巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。有著廣泛的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)及科研前景。因此，國(guó)際上一些著名的政治家，投資者和科學(xué)家均看好這一技術(shù)前景。認(rèn)為基因芯片以及相關(guān)產(chǎn)品產(chǎn)值有可能超過微電子芯片，成為下一世紀(jì)最大的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)，具有巨大的商業(yè)潛力。

　　社會(huì)前景

　　1、高密度芯片的批量制備技術(shù)：利用平面微細(xì)加工技術(shù)，結(jié)合高產(chǎn)率原位DNA合成技術(shù)，制備高密度芯片是重要的發(fā)展趨勢(shì)。

　　2、高密度基因芯片的設(shè)計(jì)將會(huì)成為基因芯片發(fā)展的一個(gè)重要課題，它決定基因芯片的應(yīng)用和功能。利用生物信息學(xué)方法，根據(jù)被檢測(cè)基因序列的特征和檢測(cè)要求，設(shè)計(jì)出可靠性高，容錯(cuò)性好，檢測(cè)直觀的高密度芯片是決定其應(yīng)用的關(guān)鍵。

　　3、生物功能物質(zhì)微陣列芯片的研制：發(fā)展高集成度的生物功能單元的微陣列芯片，特別是發(fā)展蛋白質(zhì)、多肽、細(xì)胞和細(xì)胞器、病毒等生物功能單元的高密度自組裝技術(shù)，研制和開發(fā)有批量制備潛力的生物芯片制備技術(shù)。

　　基因芯片可為研究不同層次多基因協(xié)同作用提供手段。這將在研究人類重大疾病的相關(guān)基因及作用機(jī)理等方面發(fā)揮巨大的作用。人類許多常見病如腫瘤、心血管病、神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病、自身免疫性疾病及代謝性疾病等均與基因有密切的關(guān)系。

　　生物芯片能為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展提供強(qiáng)有力的手段，促進(jìn)醫(yī)學(xué)從“系統(tǒng)、血管、組織和細(xì)胞層次”（第二階段醫(yī)學(xué)）向“DNA、RNA、蛋白質(zhì)及其相互作用層次”（第三階段醫(yī)學(xué)）過渡，使之盡快進(jìn)入實(shí)際應(yīng)用。

　　DNA芯片技術(shù)可用于水稻抗病基因的分離與鑒定。水稻是中國(guó)的主要糧食作物，病害是提高水稻產(chǎn)量的主要限制因素。利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)進(jìn)行品種改良，是目前最經(jīng)濟(jì)有效的防治措施。而應(yīng)用這一技術(shù)的前提是必須首先獲得優(yōu)良基因克隆，但目前具有專一抗性的抗病基因數(shù)量有限，限制了這一技術(shù)的應(yīng)用。而基因芯片用于水稻抗病相關(guān)基因的分離及分析，可方便的獲取抗病基因，產(chǎn)生明顯的社會(huì)效益。

　　在醫(yī)藥設(shè)計(jì)、環(huán)境保護(hù)、農(nóng)業(yè)等各個(gè)領(lǐng)域，基因芯片均有很多用武之地，成為人類造福自身的工具。

　　經(jīng)濟(jì)前景

　　美國(guó)總統(tǒng)克林頓在1998年1月對(duì)全國(guó)的演講中指出“未來十二年，基因芯片將為我們一生中的疾病預(yù)防指點(diǎn)迷津”。1998年6月27日華盛頓郵報(bào)在報(bào)道Motorola進(jìn)入基因芯片領(lǐng)域時(shí)，認(rèn)為這將造福于子孫后代。美國(guó)“Fortune”雜志在1997年3月重點(diǎn)介紹了基因芯片技術(shù)，論述了未來產(chǎn)業(yè)化的前景，該文預(yù)測(cè)“在2005年僅僅在美國(guó)用于基因組研究的芯片銷售額將達(dá)約50億美元，2010年有可能上升為400億美元”。這還不包括用于疾病預(yù)防及診治以及其它領(lǐng)域中的基因芯片，這部分預(yù)計(jì)比基因組研究用量還要大上百倍。

　　由于生物芯片的重大意義和巨大的商業(yè)潛力，北美和歐洲許多國(guó)家的政府和公司投入大量人力物力來推動(dòng)此項(xiàng)研究工作。如美國(guó)的國(guó)立衛(wèi)生研究院、商業(yè)部高技術(shù)署、國(guó)防部、司法部和一些大公司以及風(fēng)險(xiǎn)投資者投入了數(shù)億美元的巨資?；蛐酒约跋嚓P(guān)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)有可能成為下一世紀(jì)最大的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)之一。