淺談可穿戴無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器的四種類(lèi)型

糖尿病是以血液中葡萄糖濃度升高為特征的疾病。世界衛(wèi)生組織指出，糖尿病影響著全世界數(shù)十億患者的健康，如果得不到及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腎衰竭、失明、中風(fēng)等。糖尿病的根治仍為當(dāng)前醫(yī)療的難題，而持續(xù)監(jiān)測(cè)病人的葡萄糖濃度是了解糖尿病進(jìn)展的重要手段。

據(jù)麥姆斯咨詢(xún)報(bào)道，來(lái)自杭州電子科技大學(xué)的研究人員在《中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào)》上發(fā)表了題為“可穿戴無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器在糖尿病管理中的應(yīng)用進(jìn)展”的文章，綜述了近幾年可穿戴無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器的發(fā)展及其在糖尿病管理中的應(yīng)用，并闡述了可穿戴傳感器在糖尿病管理上的優(yōu)勢(shì)以及在研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中所面臨的挑戰(zhàn)，最后展望了可穿戴無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器的發(fā)展前景及其商業(yè)化的趨勢(shì)和在未來(lái)市場(chǎng)中的潛力。

可穿戴無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器的類(lèi)型

基于采集的生物體液的類(lèi)型，可穿戴無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器主要可以分為以下四種類(lèi)型：用于檢測(cè)間質(zhì)液（ISF）、汗液、淚液和唾液的葡萄糖傳感器。

（1）檢測(cè)間質(zhì)液的葡萄糖傳感器

除血液外，無(wú)論是在準(zhǔn)確性上還是在速度上，間質(zhì)液是獲取葡萄糖濃度的最佳來(lái)源。間質(zhì)液分布在皮膚細(xì)胞的周?chē)?，通過(guò)毛細(xì)血管內(nèi)皮的直接擴(kuò)散為皮膚細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)。這也使得血液和間質(zhì)液中葡萄糖濃度存在著可靠的相關(guān)關(guān)系。通過(guò)反向離子電滲法（RI）提取間質(zhì)液中葡萄糖的方法研究較為廣泛，但目前的挑戰(zhàn)是其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和不穩(wěn)定性。

Yao等展示了一種簡(jiǎn)單的雙電極無(wú)創(chuàng)血糖傳感器，該傳感器分別以石墨烯/碳納米管/葡萄糖氧化酶復(fù)合織物和石墨烯/碳納米管/銀/氯化銀復(fù)合織物作為工作電極和對(duì)電極。通過(guò)反向離子電滲法提取間質(zhì)液，首先在兩電極之間加載一定的電流，然后通過(guò)安培法檢測(cè)間質(zhì)液中的葡萄糖濃度。該傳感器的可行性在豬皮膚、裸鼠和人體上得到了驗(yàn)證，計(jì)算得到的血糖濃度與商業(yè)化血糖儀高度一致。

圖1 基于反向離子電滲法（RI）的雙電極柔性可穿戴無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器

（2）檢測(cè)汗液的葡萄糖傳感器

汗液是化學(xué)傳感應(yīng)用中最易獲得的生物體液。汗液中含有大量代謝產(chǎn)物、電解質(zhì)、微量元素和少量大分子。因此，汗液分析能夠用于人體生理健康的無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)，并實(shí)現(xiàn)疾病的診斷和有效管理。糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖濃度比正常人高，出汗時(shí)糖尿病患者會(huì)比健康人有更多的葡萄糖隨著汗液排出，因此可以通過(guò)分析汗液來(lái)監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)的葡萄糖濃度。然而，汗液葡萄糖的精確測(cè)量面臨很大的挑戰(zhàn)，如溫度和pH值變化、受到其他生物標(biāo)記物或舊汗液的污染、采樣體積小和不可控的蒸發(fā)速率等。另外，汗液中葡萄糖濃度較低（0.02 mM ~ 0.6 mM），需要更高靈敏度的傳感器。

在提高葡萄糖檢測(cè)靈敏度方面，Yu等利用金納米針結(jié)構(gòu)作為信號(hào)放大策略，采用電化學(xué)沉積法將納米金針沉積在工作電極表面制造了一種實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)汗液中葡萄糖和乳酸濃度的傳感器。酶的固定通過(guò)交聯(lián)劑聚乙二醇聚縮水甘油醚在電極表面進(jìn)行，能夠比戊二醛更有效地保持酶的活性。此外，在電極上的沉積增加了比表面積，可以固定更多酶，從而提高了檢測(cè)靈敏度。

針對(duì)汗液積累導(dǎo)致傳感器性能降低的問(wèn)題，Cao等提出了一種三維紙基微流控電化學(xué)集成裝置（3D-PMED）來(lái)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)汗液代謝物。該傳感器通過(guò)將聚鄰苯二甲酸乙二醇酯（PET）基底上的絲網(wǎng)印刷葡萄糖傳感器與制造的3D-PMED集成得到。用紅墨水模擬了3D-PMED中的汗流過(guò)程，證明其收集、分析和蒸發(fā)汗液的能力。通過(guò)人體實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了三維汗液監(jiān)測(cè)裝置的實(shí)用性。

圖2 三維紙基微流控電化學(xué)集成裝置（3D-PMED）示意圖

（3）檢測(cè)淚液的葡萄糖傳感器

淚液中的生物標(biāo)記分子可以直接從血液中擴(kuò)散并顯示出密切的淚液-血液葡萄糖濃度的相關(guān)性。這些特性使淚液成為醫(yī)療保健監(jiān)測(cè)應(yīng)用中的一種很有效的生物體液。研究表明，正常人和糖尿病患者眼淚中葡萄糖濃度與體內(nèi)血糖濃度具有相關(guān)性，糖尿病患者眼淚中的葡萄糖平均濃度為0.92 mM，遠(yuǎn)大于正常受試者眼淚中的葡萄糖平均濃度0.2 mM。此外，淚液對(duì)血液葡萄糖濃度的響應(yīng)同汗液一樣，存在著滯后，March等研究發(fā)現(xiàn)，正常人在服用葡萄糖后，淚液中的葡萄糖濃度的變化比血液中的延后大約5 min。

Sempionatto等報(bào)道了一種可穿戴的淚液生物電子平臺(tái)，將微流控電化學(xué)檢測(cè)器集成到眼鏡鼻梁墊中。該淚液傳感平臺(tái)放置在眼區(qū)之外，將無(wú)線(xiàn)電子電路集成到眼鏡框架中，是一種完全便攜、使用方便的傳感設(shè)備。該裝置不僅可以通過(guò)淚液監(jiān)測(cè)血液中酒精濃度，還可以監(jiān)測(cè)葡萄糖和維生素的濃度。

圖3 用于淚液中酒精、葡萄糖和維生素濃度監(jiān)測(cè)的可穿戴淚液生物電子平臺(tái)

Keum等開(kāi)發(fā)了一種智能隱形眼鏡，該眼鏡可以同時(shí)用于葡萄糖濃度監(jiān)測(cè)和糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療。該隱形眼鏡構(gòu)建在具有生物相容性的高分子聚合物上，由超薄、柔性的電路以及微控制芯片所組成。該系統(tǒng)主要完成實(shí)時(shí)葡萄糖濃度監(jiān)測(cè)、按需控制藥物傳遞、無(wú)線(xiàn)電源管理以及數(shù)據(jù)通信等功能。在糖尿病兔子模型中，通過(guò)淚液測(cè)得的葡萄糖濃度得到了傳統(tǒng)的血糖測(cè)試方法的驗(yàn)證。

圖4 用于糖尿病診斷和治療的智能隱形眼鏡示意圖

（4）檢測(cè)唾液的葡萄糖傳感器

近年來(lái)，人們對(duì)唾液作為診斷液體的研究進(jìn)展迅速。唾液中的許多生物標(biāo)記物通過(guò)細(xì)胞外或細(xì)胞旁途徑直接從血液中流出，反映人體的生理狀態(tài)，也為葡萄糖分析提供了一種無(wú)創(chuàng)方法。由于唾液收集較容易，它已被廣泛用于診斷生物傳感器或便攜式診斷平臺(tái)的檢測(cè)。此外，唾液診斷，特別是通過(guò)唾液代謝組學(xué)研究唾液中大量低分子量?jī)?nèi)源性代謝物，已成為包括糖尿病在內(nèi)的許多疾病檢測(cè)的重要工具。

Carmona等開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于奶嘴的可穿戴平臺(tái)，用于新生兒唾液中的葡萄糖監(jiān)測(cè)。當(dāng)嬰兒吮吸奶嘴時(shí)，嘴的運(yùn)動(dòng)使唾液有效地泵出，并促進(jìn)唾液?jiǎn)蜗虻亓飨蛲獠侩娀瘜W(xué)腔。該設(shè)備經(jīng)評(píng)估已用于I型糖尿病成年患者的葡萄糖糖檢測(cè)，并被證明與其血糖水平有良好的相關(guān)性。設(shè)備的檢測(cè)極限為0.04 mM，靈敏度為（0.69 ± 0.04）nA/mM/cm2。

圖5 用于新生兒唾液中葡萄糖濃度監(jiān)測(cè)的奶嘴式可穿戴傳感平臺(tái)

總結(jié)與展望

對(duì)于我國(guó)當(dāng)前嚴(yán)峻的糖尿病現(xiàn)狀，傳統(tǒng)的監(jiān)測(cè)、治療和護(hù)理方法已經(jīng)不能滿(mǎn)足要求，需要新的醫(yī)療方法和途徑來(lái)完善糖尿病管理體系，以提高糖尿病治療的效率。近幾年來(lái)，柔性電子技術(shù)發(fā)展迅速，通過(guò)結(jié)合傳感器技術(shù)，集成可穿戴柔性電子設(shè)備在醫(yī)療領(lǐng)域已經(jīng)逐漸從實(shí)驗(yàn)室研究走向臨床應(yīng)用。隨著葡萄糖傳感器的精度越來(lái)越高，選擇性越來(lái)越強(qiáng)，無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)人體血糖趨勢(shì)將成為必然。這種極具未來(lái)前景的傳感器，在如今的發(fā)展中除確保必要的精度和選擇性外，還面臨著諸多挑戰(zhàn)。

（1）安全性

可穿戴葡萄糖傳感器已應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，因此傳感器的安全性是重中之重。安全性包括了電氣安全、材料安全、結(jié)構(gòu)安全、是否具有生物副作用以及隱私安全等方面問(wèn)題。前四者可以保障使用者在佩戴傳感器檢測(cè)血糖的過(guò)程中，不會(huì)受到傳感器的傷害，同時(shí)還能保證傳感器的穩(wěn)定性和提高數(shù)據(jù)的可靠性。由于這類(lèi)傳感器檢測(cè)的數(shù)據(jù)涉及敏感的個(gè)人隱私信息，需嚴(yán)加防護(hù)其安全，避免給使用者帶來(lái)威脅。

（2）供能問(wèn)題

供能是另一類(lèi)挑戰(zhàn)。傳感器的功耗主要來(lái)自3個(gè)方面：1）為檢測(cè)生物標(biāo)記的傳感器供電；2）數(shù)據(jù)處理；3）無(wú)線(xiàn)通信。找到合適的能量來(lái)源十分重要，電池過(guò)大會(huì)影響傳感器穿戴的舒適性和便捷性，電池太小也會(huì)導(dǎo)致傳感器續(xù)航能力差，因此兼顧傳感器穿戴時(shí)的舒適度和續(xù)航能力是一大挑戰(zhàn)。

（3）數(shù)據(jù)可靠性

由于傳感器檢測(cè)的數(shù)據(jù)將運(yùn)用在患者后續(xù)的治療上，不可靠的數(shù)據(jù)只會(huì)惡化患者的病情。相比較于傳統(tǒng)有創(chuàng)檢測(cè)血糖的方式，測(cè)量組織液、汗液、淚液和唾液這些體液中的葡萄糖濃度，極易受到外界因素干擾，且葡萄糖在體液中的含量也會(huì)與血液中血糖的含量存在相關(guān)性的差異，這就需要傳感器擁有更好的選擇性和更高的靈敏度，以及采取更好的避免干擾的措施。如何提高傳感器的選擇性和靈敏度則是解決該挑戰(zhàn)的關(guān)鍵。

因此，可穿戴無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器在糖尿病管理上的應(yīng)用尚需突破時(shí)間、空間和地域等因素的限制，找到滿(mǎn)足個(gè)性化護(hù)理服務(wù)需求的契機(jī)。作為有很好發(fā)展前景的檢測(cè)技術(shù)，我國(guó)也需要加強(qiáng)研發(fā)力度，進(jìn)一步推動(dòng)該傳感器的發(fā)展，使之能夠成為更有效服務(wù)糖尿病管理的利器。

編輯：黃飛