多嵌段高分子交聯(lián)誘導(dǎo)膠束再組裝并實(shí)現(xiàn)藥物智能釋放開(kāi)關(guān)

（文章來(lái)源：小材科研）

自組裝聚合物膠束作為多功能藥物遞送系統(tǒng)的應(yīng)用已受到廣泛關(guān)注，已有種類繁多的聚合物膠束給藥系統(tǒng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)或被FDA批準(zhǔn)使用。然而，它們的治療效果并沒(méi)有達(dá)到預(yù)期，主要原因之一在于大多數(shù)聚合物膠束不能承受高倍稀釋及與血液成分的相互作用，導(dǎo)致藥物的提前暴釋和非特異性體內(nèi)分布。

物理或化學(xué)交聯(lián)是改善自組裝體穩(wěn)定性的最直接方法，但其同時(shí)也降低了納米系統(tǒng)的響應(yīng)性和釋放速率。聚合物膠束的物理或化學(xué)交聯(lián)已成為克服組裝物固有不穩(wěn)定性的直接方法，然而，交聯(lián)過(guò)程可能會(huì)損害納米系統(tǒng)的響應(yīng)性，導(dǎo)致有效載荷的釋放效率低下因此，聚合物自組裝體的穩(wěn)定和響應(yīng)仍是納米載體領(lǐng)域存在的矛盾難題。

為了解決該問(wèn)題，四川大學(xué)高分子材料學(xué)院丁明明、譚鴻和傅強(qiáng)教授提出一種交聯(lián)誘導(dǎo)再組裝（CIRA）策略，該策略可同時(shí)提高聚合物膠束的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性以及還原響應(yīng)性。該研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成可點(diǎn)擊的多嵌段聚氨酯（MPU），其主鏈含有二硫鍵，側(cè)鏈具有可點(diǎn)擊的活性位點(diǎn)。進(jìn)一步利用聚合物膠束界面層的點(diǎn)擊交聯(lián)化學(xué)反應(yīng)驅(qū)動(dòng)聚合物再組裝，誘導(dǎo)聚氨酯的軟段和硬段發(fā)生相分離，將聚合物膠束內(nèi)核中的刺激敏感基團(tuán)遷移到界面，形成可逆穩(wěn)定的二硫交聯(lián)層。

CIRA功能化能夠顯著提高聚合物膠束的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性、刺激響應(yīng)性，在體內(nèi)外實(shí)現(xiàn)靈敏的藥物控釋開(kāi)關(guān)。因此，CIRA方法能夠有效增強(qiáng)腫瘤靶向，改善藥物生物分布并獲得出色的腫瘤抑制效果。該工作為高分子自組裝結(jié)構(gòu)調(diào)控提供新方法，并為藥物傳遞提供了具有應(yīng)用潛力的多功能納米平臺(tái)。

為了驗(yàn)證CIRA的基本概念，研究團(tuán)隊(duì)首先合成了一個(gè)可點(diǎn)擊的多功能聚氨酯（MPU）。聚合物是由可降解聚(ε-己內(nèi)酯)(PCL)、可斷裂的聚乙二醇鏈接含有pH敏感的苯甲酸亞胺鍵(BPEG)、L-賴氨酸乙酯二異氰酸酯(LDI)以及L胱氨酸(Cys - PA)生成的可還原擴(kuò)鏈劑。制備的MPU可以自組裝成直徑約為53nm的帶負(fù)電荷的膠束。該結(jié)構(gòu)為球形核-殼結(jié)構(gòu)，其疏水核心由不溶性PCL軟段構(gòu)成，周圍為可酸分離的親水BPEG暈。硬節(jié)段主要分布在亞表面，由于鄰近的疏水軟節(jié)段，部分仍分布在膠束核內(nèi)。在聚合物膠束形成后，界面上的炔位可以通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)作用使目標(biāo)配體或殼層交聯(lián)。

為了實(shí)現(xiàn)可逆交聯(lián)和點(diǎn)擊交聯(lián)，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了一種還原親裂交聯(lián)劑(SSAz)所得到的交聯(lián)劑包含一個(gè)二硫鍵和兩個(gè)疊氮化物位點(diǎn)，允許在水溶液中使用銅催化的烷基-疊氮化物環(huán)加成(CuAAC)有效地交聯(lián)MPU膠束。在交聯(lián)后，膠束尺寸從53nm增加到111nm，這可能是由于自組裝結(jié)構(gòu)的改變或重新聚合的存在。利用靜態(tài)光散射(SLS)測(cè)量了膠束的質(zhì)量-平均分子量。CMPU膠束的計(jì)算聚集數(shù)(Nagg)幾乎是MPU膠束的兩倍。這個(gè)結(jié)果暗示了可能是膠束間的交聯(lián)導(dǎo)致了膠束的重新聚集，有而產(chǎn)生微觀相分離。

進(jìn)一步研究CIRA對(duì)于高分子納米材料生物學(xué)性能的影響，以抗腫瘤應(yīng)用為模型，發(fā)現(xiàn)CIRA功能化的膠束能夠顯著提高納米系統(tǒng)的穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)靈敏的藥物控釋開(kāi)關(guān)，從而延長(zhǎng)藥物循環(huán)時(shí)間，改善藥物組織分布，在體內(nèi)外實(shí)現(xiàn)良好的抗腫瘤效果。該工作為高分子自組裝行為提供了新的理解，并為多功能納米藥物載體的設(shè)計(jì)提供新思路。

綜上所述，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)多功能的聚氨酯模型，其主鏈上有二硫鍵，側(cè)鏈上有可點(diǎn)擊的活性位點(diǎn)。聚合物在水溶液中自組裝成核-殼膠束，并在軟段和硬段之間進(jìn)行了交聯(lián)誘導(dǎo)再組裝和微相分離。由于在膠束界面上發(fā)生了簡(jiǎn)單的點(diǎn)擊反應(yīng)，CIRA推動(dòng)了二硫鍵從內(nèi)芯向膠束亞表面的遷移。因此，可以同時(shí)提高膠束的熱力學(xué)穩(wěn)定性和氧化還原反應(yīng)性，從而增強(qiáng)腫瘤靶向性、特異的細(xì)胞內(nèi)藥物傳遞，并在體內(nèi)外獲得良好的治療效果。該工作為大分子的自組裝提供了一個(gè)新的視角，并為為多功能納米藥物載體診療應(yīng)用提供了一個(gè)有前途的納米平臺(tái)。
（責(zé)任編輯：fqj）