一夜好夢(mèng),也許不再是夢(mèng)!Nature首次揭示褪黑素受體結(jié)構(gòu)

失眠，堪稱是現(xiàn)代 996 年輕人的必修課。當(dāng)辛苦了一天的你終于躺上床，卻常常輾轉(zhuǎn)反側(cè)難以入睡，想到新一天的工作又將如浪潮般襲來，整個(gè)人都被絕望吞噬——不良睡眠宛如不斷重演的噩夢(mèng)。

一個(gè)好消息是，由美國(guó)南加州大學(xué)的著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家 Vadim Cherezov 帶領(lǐng)的國(guó)際團(tuán)隊(duì)，利用 X 射線自由電子激光（XFEL），首次揭示人類兩種褪黑激素受體 MT1 和 MT2 的三維結(jié)構(gòu)。這有助于搞清楚褪黑素的工作機(jī)制，促進(jìn)治療睡眠障礙藥物的研發(fā)。兩篇研究同時(shí)發(fā)表在近期的 Nature 雜志上。

（圖片來源：Wall Street Journal）

在高等動(dòng)物中，褪黑素由松果體中的松果體細(xì)胞產(chǎn)生，參與同步晝夜節(jié)律。當(dāng)夜晚降臨，腺體產(chǎn)生的褪黑素水平上升，隨之與褪黑素受體 MT1 和 MT2 結(jié)合傳遞信號(hào)幫助入眠；當(dāng)黎明到來，相應(yīng)的褪黑素水平降低，用以告知機(jī)體新一天的到來。

但對(duì)于褪黑素，不同國(guó)家和地區(qū)的態(tài)度卻大不相同，究其原因，是由于人們對(duì)褪黑素作用于受體的機(jī)制不明。如果無法細(xì)致地了解受體蛋白的差異，就很難設(shè)計(jì)選擇性靶向特定受體的藥物。

（圖片來源： Yekaterina Kadyshevskaya）

在之前的研究中，科學(xué)家們已經(jīng)了解到 MT1 和 MT2 這兩種褪黑素受體廣泛存在于人體中，MT1 受體在控制節(jié)律方面發(fā)揮重要作用，MT2 受體與體內(nèi)褪黑素的周期變化活性緊密相關(guān)。

最新的研究顯示，MT1 和 MT2 都含有只允許褪黑素通過的狹窄通道。不僅如此，研究人員同時(shí)注意到，盡管二者結(jié)構(gòu)相似，某些較大的化合物似乎只靶向 MT1 而非 MT2，這將為未來設(shè)計(jì)靶向 MT1 的藥物提供幫助。

“這些受體在人體中發(fā)揮著極其重要的作用，是制藥行業(yè)高度關(guān)注的主要藥物靶點(diǎn)，”參與了 MT2 結(jié)構(gòu)解析工作的南加大博士后 Linda Johansson 介紹到，“通過這項(xiàng)工作，使得我們可以非常細(xì)致地了解褪黑素是如何與受體結(jié)合工作的”。

睡不好可不只是毀一天

幾乎所有的生物都需要睡覺，睡眠對(duì)于生物來說意義重大。

在睡眠中，生物的機(jī)體經(jīng)歷了“充電”與“升級(jí)”。以大腦為例，大腦需要一定的興奮和抑制節(jié)律調(diào)節(jié)來保障活動(dòng)的正常運(yùn)行。通過睡眠，大腦得到有效的休息，并完成記憶。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期缺乏睡眠會(huì)顯著降低認(rèn)知能力，甚至誘發(fā)精神障礙。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約 27% 的人存在睡眠問題。據(jù)中國(guó)睡眠研究會(huì) 2016 年公布的睡眠調(diào)查結(jié)果，中國(guó)成年人失眠發(fā)生率高達(dá) 38.2%，超過 3 億中國(guó)人有睡眠障礙，且這個(gè)數(shù)據(jù)在逐年攀升。

而褪黑素（melatonin）正是體內(nèi)完成生物鐘調(diào)節(jié)的天然激素。在高等生物中，褪黑素由松果體中的松果體細(xì)胞產(chǎn)生，主要作用是激活褪黑素受體。而下丘腦經(jīng)由視網(wǎng)膜接受每日光暗規(guī)律，影響褪黑素的產(chǎn)生。當(dāng)夜幕降臨，松果體產(chǎn)生的褪黑素激活相應(yīng)受體，困意襲來。

褪黑素受體屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors , GPCRs）家族，由于 GPCR 在疾病中的重要作用，一直是各大藥廠的研發(fā)熱門，目前上市的藥物中約三分之一是通過與 GPCR 結(jié)合發(fā)揮作用。

褪黑素受體 MT1 和 MT2 同樣也得到了各大藥廠的關(guān)注。在以往的研究中，MT1 被認(rèn)為在控制晝夜節(jié)律方面發(fā)揮重要作用，而 MT2 則被認(rèn)為與體內(nèi)褪黑素的周期變化活性密切相關(guān)。

但如果不能從結(jié)構(gòu)上對(duì)這兩種受體有更詳細(xì)的了解，就很難設(shè)計(jì)靶向特定受體的有效藥物。

解密結(jié)構(gòu)助力藥物設(shè)計(jì)

而結(jié)構(gòu)生物學(xué)家 Vadim Cherezov 則帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)解開了這個(gè)謎團(tuán)。研究者們通過 X 射線自由電子激光（XFEL），首次獲得了人類兩種褪黑素受體的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。

結(jié)果顯示，MT1 和 MT2 都含有只允許褪黑素通過的狹窄通道。不僅如此，研究人員同時(shí)注意到，某些較大的化合物似乎只靶向 MT1 而非 MT2，這將為未來設(shè)計(jì)靶向 MT1 的藥物提供幫助。

“通過比較 MT1 和 MT2 受體的三維結(jié)構(gòu)，我們可以更好地區(qū)分二者之間的結(jié)構(gòu)差異，以及它們?cè)谏锕?jié)律中的作用，”研究的共同作者之一，Wei Liu 介紹到?！坝辛诉@些結(jié)構(gòu)信息，靶向單一受體的藥物分子設(shè)計(jì)將會(huì)變得更加容易。而這種“專一”性對(duì)減少不必要的副作用來說至關(guān)重要?！?/p>

睡不著、睡不夠、睡不好是現(xiàn)代人身上的三道魔咒，日益威脅著人們的健康。每個(gè)人或多或少都有一些關(guān)于睡眠的辛酸故事。而今，隨著褪黑素受體結(jié)構(gòu)的解析，人類對(duì)抗睡眠障礙的藥物研發(fā)也將翻開新的篇章。

一夜好夢(mèng)，也許不再是夢(mèng)。