人工智能在乳腺癌領(lǐng)域五大應(yīng)用

隨著世界排名第一的棋手柯潔于2017年5月27日在中國(guó)烏鎮(zhèn)圍棋峰會(huì)上以0：3輸給了谷歌開(kāi)發(fā)的人工智能系統(tǒng)AlphaGo，人工智能（artificial intelligence）再次引起了人們的關(guān)注。人工智能是指由人工制造出來(lái)的系統(tǒng)所表現(xiàn)出來(lái)的智能。人工智能的研究是高度技術(shù)性和專業(yè)性的，各分支領(lǐng)域都非常深入且各不相通，因而涉及范圍極廣。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，人工智能也發(fā)揮了重要作用，尤其是在腫瘤診斷、抗癌藥物研發(fā)等方面。而人工智能在乳腺癌的診斷和治療等領(lǐng)域的應(yīng)用情況如何？目前有哪些新的進(jìn)展？作為乳腺外科醫(yī)師，筆者對(duì)近年來(lái)人工智能在乳腺癌領(lǐng)域的應(yīng)用情況做了一次分類整理。

一、人工智能與乳腺癌的影像診斷

乳腺X線攝影、超聲、MＲI等影像技術(shù)已經(jīng)成為乳腺癌檢出、分期、療效評(píng)估以及隨訪的重要手段。20世紀(jì)80年代，計(jì)算機(jī)輔助診斷（computer-aided diagnosis，CAD）技術(shù)隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、數(shù)學(xué)算法和統(tǒng)計(jì)學(xué)的進(jìn)步而在醫(yī)學(xué)影像診斷方面有了快速發(fā)展。

CAD是指通過(guò)影像學(xué)、醫(yī)學(xué)圖像處理技術(shù)以及其他手段，對(duì)病變的特征進(jìn)行量化分析處理并做出判斷，輔助影像科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)并分析病灶，避免因臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)及知識(shí)水平等主觀因素的局限性帶來(lái)的失誤，從而提高診斷的準(zhǔn)確率和效率CAD系統(tǒng)的工作流程大體上分為：數(shù)據(jù)預(yù)處理-圖像分割-特征提取、選擇和分類-識(shí)別-結(jié)果輸出等幾個(gè)過(guò)程。

根據(jù)算法功能和形式的類似性，機(jī)器學(xué)習(xí)一般包括支持向量機(jī)（support vectormachine，SVM）、模糊邏輯（fuzzy logic）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificialneural network，ANN）、K最近鄰算法（K-nearest neighborsalgorithm）和隨機(jī)森林（random forest）等不同類型的算法，各種算法具有不同的優(yōu)勢(shì)及局限性。

1998年，美國(guó)Ｒ2公司開(kāi)發(fā)的ImageChecker乳腺CAD系統(tǒng)通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為最早投入臨床應(yīng)用的CAD系統(tǒng)。乳腺CAD目前被廣泛應(yīng)用在X線攝影對(duì)乳腺癌的篩查上，相關(guān)研究主要集中在提高鈣化灶和腫塊檢出的準(zhǔn)確性方面，其中X線攝影對(duì)微鈣化灶的檢出率較高，而對(duì)腫塊的檢出率則會(huì)受到腺體密度的影響。

意大利學(xué)者Parmeggiani等開(kāi)發(fā)出了用于改進(jìn)識(shí)別乳腺X線攝影結(jié)果的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)專家系統(tǒng)（artificial neuralnetwork-expert system，ANN-ES），該系統(tǒng)能輔助放射科專家獲得更高的乳腺癌確診率。2016年，美國(guó)休斯敦衛(wèi)理公會(huì)醫(yī)院Stephen T.Wong和Jenny C.Chang團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)自然語(yǔ)言處理（natural language processing，NLP）軟件算法，該算法準(zhǔn)確獲得了543例乳腺癌患者乳腺X線攝影的關(guān)鍵特征，并與乳腺癌亞型進(jìn)行了關(guān)聯(lián)，其診斷速度是普通醫(yī)師的30倍且準(zhǔn)確率高達(dá)99%。

世界首臺(tái)乳腺超聲CAD設(shè)備B-CAD由加拿大Medipattern公司研制成功，并在2005年獲得了FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)銷售，其標(biāo)準(zhǔn)化的乳腺檢查結(jié)果分級(jí)報(bào)告系統(tǒng)，增加了超聲診斷的精確性，能輔助醫(yī)師提高對(duì)乳腺癌的診斷率。Chabi等報(bào)道用于乳腺超聲的CAD具有高度的敏感度，對(duì)于初級(jí)影像學(xué)醫(yī)師提高對(duì)乳腺惡性腫瘤的診斷水平是有用的工具，但仍存在特異性較低的問(wèn)題。近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)有高科技醫(yī)療器械公司也在涉足智能乳腺超聲系統(tǒng)并開(kāi)發(fā)出了相應(yīng)產(chǎn)品，其應(yīng)用價(jià)值尚待市場(chǎng)考驗(yàn)。

同樣，CAD系統(tǒng)可以輔助乳腺M(fèi)RI的視覺(jué)評(píng)估，并提供有用的附加信息。2003年，Comfirma公司推出了首款商用乳腺M(fèi)RI-CAD軟件CADstream，該軟件是依據(jù)MRI增強(qiáng)掃描時(shí)，對(duì)病灶攝取對(duì)比劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)合形態(tài)學(xué)參數(shù)，對(duì)病灶進(jìn)行檢出和定性，目前該軟件仍廣泛應(yīng)用于MRI對(duì)乳腺癌的篩查。B ttcher等認(rèn)為CAD系統(tǒng)對(duì)于MRI評(píng)估浸潤(rùn)性乳腺癌對(duì)新輔助化療的反應(yīng)具有高特異度（100%），但由于敏感度較低52.4%尚不能取代視覺(jué)成像評(píng)估。Song等發(fā)現(xiàn)，CAD系統(tǒng)對(duì)于MRI評(píng)估浸潤(rùn)性乳腺癌的多灶性具有明顯優(yōu)勢(shì)，但對(duì)評(píng)估淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)效果不佳。

二、人工智能與乳腺癌病理診斷

1、人工智能與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病理診斷

常規(guī)的乳腺癌病理診斷，是在組織經(jīng)過(guò)固定、脫水、浸蠟、包埋等工序處理后，制成組織切片，染色后由病理醫(yī)師通過(guò)閱片來(lái)分析病變特征，從而確定診斷結(jié)果。病理診斷也被稱為診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。乳腺癌前哨淋巴結(jié)的評(píng)估對(duì)于乳腺癌患者的TNM分期以及臨床處理如是否進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃等都具有極其重要的意義，而人工進(jìn)行前哨淋巴結(jié)病理學(xué)檢查較為費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且在轉(zhuǎn)移灶很小的情況下，得出正確的診斷就更為困難。人工智能在乳腺癌淋巴結(jié)病理診斷中涉及的一般是最后的閱片環(huán)節(jié)。與前面提到的CAD輔助乳腺癌影像診斷類似，人工智能通過(guò)特定的算法，對(duì)病理圖片進(jìn)行智能處理，通過(guò)訓(xùn)練和對(duì)算法的優(yōu)化，以實(shí)現(xiàn)開(kāi)發(fā)出高精度、高效率的病理識(shí)別算法模型的目標(biāo)。

2017年3月，來(lái)自谷歌大腦（Google Brain）、谷歌公司與Verily生命科學(xué)（Verily Life Science）的科學(xué)家們利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network）架構(gòu)的人工智能技術(shù)，對(duì)130張病理切片進(jìn)行乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶檢測(cè)。在正式測(cè)試前，科學(xué)家們預(yù)先提供了許多腫瘤組織與正常組織的病理切片，并將這些切片圖像分割成了數(shù)萬(wàn)至數(shù)十萬(wàn)個(gè)128×128像素的小區(qū)域，供人工智能學(xué)習(xí)。同時(shí)，一名人類病理學(xué)家花了30h進(jìn)行了同樣的檢測(cè)。結(jié)果人工智能達(dá)到了88.5%的準(zhǔn)確率而病理學(xué)家的準(zhǔn)確率僅有73.3%。

谷歌并非唯一一家致力于將人工智能技術(shù)應(yīng)用于乳腺癌病理圖像分析以提高診斷效率的科技公司。2016年6月，在國(guó)際生物醫(yī)學(xué)影像研討會(huì)上，來(lái)自貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（BethIsrael Deaconess Medical Center，BIDMC）和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究小組開(kāi)發(fā)研究出一種基于深度學(xué)習(xí)的人工智能技術(shù)，將病理學(xué)家的分析與人工智能自動(dòng)計(jì)算診斷方法相結(jié)合后，對(duì)乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確率提高到了99.5%。隨后Andrew Beck博士成立了一個(gè)名為Path人工智能的診斷技術(shù)公司，旨在開(kāi)發(fā)和應(yīng)用人工智能技術(shù)，幫助病理學(xué)家更快、更準(zhǔn)確地得出診斷。2017年3月荷蘭跨國(guó)電子公司飛利浦（Philips）宣布與該公司合作。DeepCare是中國(guó)一家將人工智能和深度學(xué)習(xí)技術(shù)用于醫(yī)療影像的識(shí)別和篩查的科技公司。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在2016年其開(kāi)發(fā)的人工智能算法對(duì)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理切片診斷敏感度已高達(dá)92.5%。

2、人工智能技術(shù)與乳腺癌針吸細(xì)胞學(xué)（fine needleaspiration cytology，F(xiàn)NAC）病理診斷

FNAC是乳腺癌重要的早期診斷方式之一，人工智能技術(shù)在提高細(xì)針穿刺抽吸（fine needle aspiration，F(xiàn)NA的）診斷準(zhǔn)確性方面亦能發(fā)揮作用。Fiuzy等報(bào)道在整合使用了進(jìn)化算法（evolutionary algorithm，EA）、遺傳算法（geneticalgorithm，GA）、精確分類系統(tǒng)（fuzzy C-means，F(xiàn)CM）以及ANN等人工智能技術(shù)的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出的新算法，對(duì)205例乳腺癌FNA檢測(cè)樣本實(shí)現(xiàn)了高達(dá)96.58%的診斷準(zhǔn)確率。Subbaiah等在Neurointelligence軟件的幫助下，建立了ANN模型，該模型準(zhǔn)確識(shí)別出了用于檢測(cè)的全部52例乳腺纖維腺瘤和60例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的FNAC樣本。

從上述結(jié)果來(lái)看，人工智能對(duì)于乳腺癌特別是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的病理診斷水平遠(yuǎn)勝人類，那是不是意味著在影像學(xué)及病理學(xué)方面，人工智能可以完全替代人類專家了呢？谷歌技術(shù)主管MartinStumpe指出，相比人類病理學(xué)家，人工智能仍缺少豐富的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性的誤判，而且不能像人類專家一樣檢測(cè)出如炎癥等還沒(méi)有訓(xùn)練過(guò)的異常分類。就目前而言為得到最佳的臨床診斷效果、提高病理醫(yī)師診斷的一致性，將這些人工智能技術(shù)作為病理學(xué)家的輔助工具，融入到其臨床工作中去，可能是一個(gè)可行的方法。盡管“從實(shí)驗(yàn)室到臨床”尚有距離，筆者認(rèn)為這種兩者結(jié)合的過(guò)程可能迅速得以實(shí)現(xiàn)。

三、人工智能輔助抗乳腺癌藥物研發(fā)

創(chuàng)立于2008年的美國(guó)生物制藥公司Berg Health開(kāi)發(fā)出了一個(gè)人工智能平臺(tái)，用于快速篩選包括胰腺癌、膀胱癌和腦癌等患者組織樣本，分析相應(yīng)的基因組信息和生物分子代謝途徑的差距，以尋找潛在的藥物靶點(diǎn)。這種以數(shù)據(jù)作為起點(diǎn)并利用數(shù)據(jù)生成一系列假定靶點(diǎn)及對(duì)應(yīng)藥物的方法，與常規(guī)藥物研發(fā)包含大量試錯(cuò)過(guò)程的模式是恰好相反的，預(yù)計(jì)能夠大幅度降低新藥研發(fā)成本。2016年10月，美國(guó)國(guó)防部宣布征募該公司，擬通過(guò)分析來(lái)自8000例乳腺癌患者的1.36萬(wàn)個(gè)組織樣本，建立具有數(shù)萬(wàn)億個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的健康和病變組織模型，利用人工智能技術(shù)分析這些模型中分子特征的模式，以識(shí)別出未知的乳腺癌亞型，并開(kāi)發(fā)出更有針對(duì)性的乳腺癌新藥。

與前例不同，了解腫瘤產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制可能是研發(fā)新的抗腫瘤藥物的另一種思路。2016年11月，IBM公司與麻省理工學(xué)院及哈佛大學(xué)布羅德研究所合作，發(fā)起了一項(xiàng)投資5000萬(wàn)美元、為期5年的癌癥基因組計(jì)劃，通過(guò)獲取并分析約1萬(wàn)例癌癥患者的腫瘤基因組數(shù)據(jù)，以幫助人類更好地理解癌癥耐藥的分子機(jī)制，預(yù)測(cè)哪些腫瘤可能會(huì)對(duì)哪些藥物產(chǎn)生耐藥性，旨在研發(fā)能克服耐藥的新一代抗癌藥物。

四、以超級(jí)人工智能計(jì)算平臺(tái)為背景的醫(yī)療輔助工具

前面提到的IBM公司的Watson人工智能平臺(tái)，融合了包括信息分析、自然語(yǔ)言處理和機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域在內(nèi)的大量技術(shù)創(chuàng)新，IBM將其技術(shù)潛力應(yīng)用到商業(yè)，在醫(yī)療領(lǐng)域與紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心聯(lián)合開(kāi)發(fā)推出了Watson腫瘤解決方案（Watson for Oncology，WFO）旨在幫助醫(yī)師為患者提供更好的個(gè)性化腫瘤治療方案。2016年12月9日在美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上，Somashekhar等報(bào)道采用雙盲法對(duì)比WFO與印度Manipal醫(yī)院的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)對(duì)638例不同分期乳腺癌患者給出的治療建議之后，發(fā)現(xiàn)WFO在標(biāo)準(zhǔn)推薦治療和供參考2種意見(jiàn)上與印度腫瘤多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)的符合率達(dá)到73%，但在耗時(shí)方面，人類專家平均需要20min，而WFO從提取分析數(shù)據(jù)到給出治療建議，平均僅耗時(shí)40s。IBM提供的資料顯示，WFO可以在17s內(nèi)，閱3469本醫(yī)學(xué)專著，24.8萬(wàn)篇論文，69種治療方案，61540次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，10.6萬(wàn)份臨床報(bào)告，并根據(jù)醫(yī)師輸入的患者指標(biāo)信息，最終提出優(yōu)選的個(gè)性化治療方案。到目前為止WFO已汲取了包括NCCN發(fā)布的臨床指南、300多種醫(yī)學(xué)期刊、200多種教科書(shū)在內(nèi)的海量醫(yī)學(xué)信息。

目前，WFO在全球7個(gè)國(guó)家（中國(guó)、美國(guó)、韓國(guó)、泰國(guó)、新加坡、印度、荷蘭）落地并服務(wù)了近萬(wàn)例患者。早在2016年8月，WFO就進(jìn)入了中國(guó)醫(yī)療領(lǐng)域，IBM與中國(guó)北京、上海、廣州、浙江、福建、云南等省市的21家醫(yī)院達(dá)成了關(guān)于Watson腫瘤解決方案的合作意向目前一些醫(yī)院已經(jīng)開(kāi)始了“Waston聯(lián)合會(huì)診中心”的試運(yùn)行，為醫(yī)師提供最新治療動(dòng)態(tài)、幫助醫(yī)患選擇最佳治療方案并協(xié)助培養(yǎng)年輕醫(yī)師，主要服務(wù)對(duì)象為乳腺癌和肺癌患者。

五、人工智能的其他應(yīng)用

2012年，韓國(guó)學(xué)者報(bào)道了一種基于SVM的預(yù)測(cè)模型，用于預(yù)測(cè)韓國(guó)人群乳腺癌患者手術(shù)后5年內(nèi)乳腺癌復(fù)發(fā)情況。2015年法國(guó)學(xué)者開(kāi)發(fā)了一種基于模糊邏輯選擇的方法，用人工智能篩選乳腺癌的基因特征，成功地運(yùn)用于乳腺癌的病理學(xué)分級(jí)以判斷患者的預(yù)后。美國(guó)生物傳感器公司Cyrcadia Health開(kāi)發(fā)出個(gè)性化可穿戴智能內(nèi)衣iTbra，可通過(guò)檢測(cè)乳腺組織中微小的溫度變化，用機(jī)器學(xué)習(xí)算法和人工智能識(shí)別程序進(jìn)行早期乳腺癌檢查，目前該產(chǎn)品仍處于測(cè)試階段。以上資訊是對(duì)當(dāng)前全球范圍內(nèi)人工智能在乳腺癌相關(guān)各領(lǐng)域應(yīng)用的大致梳理。筆者認(rèn)為：

（1）從目前的臨床應(yīng)用來(lái)看，人工智能獲得較好應(yīng)用的是醫(yī)學(xué)影像學(xué)和病理學(xué)領(lǐng)域，這2個(gè)領(lǐng)域的工作內(nèi)容恰巧是乳腺癌診斷中重要的部分，相信在不久的將來(lái)，在這2個(gè)領(lǐng)域人工智能還會(huì)發(fā)揮更加強(qiáng)大的作用。

（2）人工智能輔助臨床醫(yī)師為患者提供診療方案，對(duì)于提高醫(yī)師的診斷準(zhǔn)確率和效率、提高醫(yī)院競(jìng)爭(zhēng)力可能有一定的積極作用，但臨床醫(yī)療行為具有極其鮮明的人文特質(zhì)，人工智能無(wú)法替代醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行交流與安慰，尊重患者隱私以及對(duì)患者隱私的保護(hù)也是一個(gè)潛在的問(wèn)題。而且，對(duì)于人工智能診療費(fèi)用的定價(jià)、人工智能與患者醫(yī)療保險(xiǎn)的關(guān)系、醫(yī)療數(shù)據(jù)如何依法依規(guī)地開(kāi)放、人工智能出現(xiàn)醫(yī)療糾紛時(shí)應(yīng)承擔(dān)的法律責(zé)任等基本問(wèn)題，都尚待官方指導(dǎo)意見(jiàn)出臺(tái)。

（3）目前人工智能尚處于“弱人工智能”階段。筆者認(rèn)為，距離全面融入臨床醫(yī)師日常工作、全球范圍大規(guī)模使用、切實(shí)縮小不同地區(qū)間醫(yī)療水平差距等目標(biāo)尚有很長(zhǎng)的路要走。盡管如此，醫(yī)學(xué)從來(lái)都是技術(shù)驅(qū)動(dòng)型的領(lǐng)域，未來(lái)技術(shù)的發(fā)展定會(huì)沿著人工智能輔助-小部分取代-大部分取代-“顛覆”或者說(shuō)“解放”醫(yī)師的路線前行。正如現(xiàn)在AlphaGo可以完勝人類所有圍棋高手一樣，可以大膽設(shè)想，在“強(qiáng)人工智能”階段，兼具（診療）全方位、全自動(dòng)、全學(xué)科于一體的醫(yī)療機(jī)器人也會(huì)全方位超過(guò)普通醫(yī)師。就像電影《普羅米修斯》中，那一臺(tái)能自動(dòng)給患者進(jìn)行剖腹手術(shù)的全自動(dòng)手術(shù)機(jī)器人，一定會(huì)被發(fā)明出來(lái)，只是時(shí)間問(wèn)題。

（4）當(dāng)前，人工智能產(chǎn)業(yè)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域正迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)，而中國(guó)在人工智能領(lǐng)域仍處于起步階段，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的原創(chuàng)性關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新較少。中國(guó)政府對(duì)于人工智能的發(fā)展高度關(guān)注。國(guó)務(wù)院總理***2017年所做《政府工作報(bào)告》中首次提及了“人工智能”，強(qiáng)調(diào)要加快中國(guó)人工智能技術(shù)的研發(fā)和轉(zhuǎn)化?；谥袊?guó)海量的患者群體國(guó)內(nèi)的人工智能技術(shù)和資本應(yīng)積極投入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，造福中國(guó)的患者和醫(yī)師。對(duì)乳腺外科醫(yī)師而言，突然出現(xiàn)超級(jí)計(jì)算機(jī)醫(yī)師來(lái)拯救乳腺癌患者雖然是不太可能的，但筆者相信一定會(huì)有越來(lái)越多的乳腺癌患者和醫(yī)師能夠間接或直接從人工智能的巨大進(jìn)步中獲益。