隨著3D打印技術的出現(xiàn) 醫(yī)藥行業(yè)即將迎來第四次產業(yè)革命

隨著3D打印技術的出現(xiàn)，醫(yī)藥行業(yè)即將迎來第四次產業(yè)革命。傳統(tǒng)藥店將通過多種渠道實現(xiàn)數字化轉型，比如，藥店利用3D打印機，實現(xiàn)遠程醫(yī)療護理，并修改患者的藥物治療方案。

在3D打印技術中，F(xiàn)DM（熔融沉積成型）是一種將熱熔性的線狀材料加熱熔化成形的方法。這一技術可用于生產定制藥物，它在制備特殊形狀的藥片、調控藥物固體存在形式比例、制備復方藥物制劑等方面存在明顯優(yōu)勢。

動脈網編譯了3D打印藥物的相關研究報告。本篇報告介紹了FDM技術的最新進展，并討論了其面臨的挑戰(zhàn)。只有制藥行業(yè)和藥店共同參與其中，才能將這項技術變?yōu)楝F(xiàn)實，實現(xiàn)效益最大化。制藥公司可以大規(guī)模生產含有藥物有效成分的打印材料，同時保證質量和安全性；而數字藥店可以根據特定的處方，將打印材料轉化為定制藥物。

商用的3D打印機必須滿足藥品制劑的衛(wèi)生要求，而且符合監(jiān)管和專利保護的規(guī)定。盡管這一技術的發(fā)展才剛剛起步，但3D打印藥物仍有望成為制藥領域有史以來最大的技術飛躍，而且如果進展順利，這一目標很快就會實現(xiàn)。

3D打印制藥：以自由成型的特性滿足個性化的需求

隨著工業(yè)革命的發(fā)展，尤其是在軟膠囊劑型出現(xiàn)后，大規(guī)模流水線生產改善了藥物治療方式。此后，盡管出現(xiàn)了現(xiàn)代化的工業(yè)設施，生產質量也得到了提高，但制藥的基礎流程并沒有改變。

在過去的幾十年里，3D打印技術改變了人類生活的方方面面，成為第四次工業(yè)革命的重要標志之一。近年來，該技術在藥物制劑領域也顯示出了應用潛力。因此，世界各地的專家指出，經過兩個世紀的發(fā)展，制藥領域終于有機會實現(xiàn)重大的技術飛躍。

與傳統(tǒng)方法相比，3D打印技術在藥物制造方面存在獨特優(yōu)勢，因為它自由成型的特性能滿足不同患者個性化的需求，為他們制備特殊形狀的藥片、調控藥物固體存在形式比例和釋放特性、配制特定劑量的藥物。此外，在口腔、皮膚和植入式給藥方面，3D打印機可以幫助生產復雜精細的給藥裝置。

然而，要將3D打印技術應用于大規(guī)模的藥物生產并不容易。針對這一問題，F(xiàn)DM打印機可能不是最佳的解決方案。其原因在于多個方面，例如，壓片機的速度是打印機的60倍。因此，3D打印機也無法達到工業(yè)壓片機的速度，但它們肯定有助于解決目前療法存在的問題，通過補充或替代傳統(tǒng)的藥物生產方式，滿足藥物治療的個性化需求。

另一方面，對于藥店來說，3D打印和手動操作的速度差異可能沒有那么大。3D打印機可以連接多個終端，同時進行多個任務，以加快整體進程。目前，為滿足患者的個人需求，傳統(tǒng)藥店采用的手動操作流程仍與數百年前相似。例如，他們無法控制藥物的釋放特性，定制特定的劑型，生產的藥物也無法達到藥典所規(guī)定的質量標準，從而危及患者的安全。

3D打印過程的自動化，尤其是FDM技術的高精確度，都使藥品打印過程更加安全。它還可以避免劣質產品的出現(xiàn)，改善個性化藥物的質量。

FDM是一種3D打印技術，常用于制造給藥裝置。原因在于打印機的成本較低，打印的高準確度能保證藥品質量，以及熱熔擠出技術早在十年前就應用于制藥領域。

FDM 3D打印機的原理如下：線狀的原材料經過加熱的擠出頭處受熱變軟，定向地落在平臺上的XY平面，冷卻成型。在打印好一層材料后，計算機控制打印機的平臺沿Z軸下降（或擠出頭沿Z軸上升），擠出頭開始在上一層之上繼續(xù)打印，如此往復直至形成一個三維產品。FDM常用的線狀打印材料為可生物降解的固態(tài)聚合物線材。

只有制藥公司和藥店共同參與，解決研究過程中遇到的問題，才能讓3D打印產品真正進入市場，實現(xiàn)效益最大化。FDM 3D打印機攜帶方便，操作相對簡單，適用于從事復方的藥房。另一方面，制藥公司可以利用熱熔擠出法，大規(guī)模生產含有藥物有效成分的打印材料。這些中間產品最終轉化成個性化藥物，供藥店使用。

此外，3D打印個性化藥物可以解決遠程醫(yī)療面臨的問題（圖1）。作為醫(yī)療領域的未來發(fā)展趨勢，遠程醫(yī)療為現(xiàn)代醫(yī)學的應用提供了更廣闊的發(fā)展空間。它充分發(fā)揮了大醫(yī)院或?？漆t(yī)療中心的醫(yī)療技術和醫(yī)療設備優(yōu)勢，使醫(yī)生能夠對醫(yī)療條件較差地區(qū)的患者進行遠距離的診斷和治療。而3D打印技術可以根據虛擬處方打印藥物，讓傳統(tǒng)藥店實現(xiàn)數字化轉型。

盡管3D打印技術在醫(yī)藥領域發(fā)展迅速，首款利用3D打印技術制備的藥物產品——SPRITAM？（左乙拉西坦）已經上市，但仍有一些技術和監(jiān)管上的問題需要解決。

（圖1：有數字藥房參與的遠程醫(yī)療）

FDM技術的多功能性：打印給藥裝置

最近發(fā)表的一篇科學報告稱，F(xiàn)DM 3D打印機可以制造多種不同的給藥裝置。在SciFinder中輸入“3D打印”、“FDM”和“藥物”等搜索詞，會發(fā)現(xiàn)從2014年到2018年，共有54篇相關論文發(fā)表，這表明了該技術的應用潛力（圖2）。

（圖2：在SciFinder數據庫中，從2014年至2018年，共有54篇關于利用FDM技術打印給藥裝置的研究論文。）

大多數報告是關于口服劑型的研究，其中片劑占最大比例（63％），其次是膠囊（11％）。在所有上市的藥物中，口服藥物占40％以上。能夠控制打印變量，是3D打印藥物的一個優(yōu)勢。

而FDM技術可以根據患者的個性化需求，精確配制不同的藥物。比如，利用3D打印制備個體化劑量的華法林鈉片，以及通過打印定制的嗎丁啉，增加藥物在胃中停留的時間，從而減少服用片劑的頻率。此外，在打印過程中，可以混合不同的聚合物，從而得到含多種藥物成分的藥品。比如，在打印多效藥物“polypill”時，加入酚咖片的有效藥物成分，最終可以調節(jié)藥物的釋放特性。

通過3D打印制備特殊形狀的藥片，可以有效提高患者的依從性。相關試驗表明，患者愿意嘗試不同形狀的藥片，如甜甜圈形狀（圓環(huán)）。糖果形狀的藥物可以提高兒童對于口服制劑的接受程度，而加入其他的聚合物可以幫助掩蓋藥物有效成分的苦味?？刂扑幤男螤钜灿兄谡{節(jié)藥物的釋放特性，因為釋放特性與藥片的表面積和體積有關。

（圖3：通過FDM 3D打印機制備的特殊形狀藥片）

另一方面，利用3D打印技術制備的膠囊具有更好的藥物療效。研究人員設計了多層片（兩種藥物層層相接）和兩類雙囊片，每種片劑含兩種不同的藥物成分，而且分高、低兩種載藥量。

實驗結果表明，兩種成分在藥片中獨立分層，沒有相互摻雜的現(xiàn)象。多層片中藥物的釋放與兩種藥物單獨的釋放相似，載藥量較高的片劑釋放略快，雙囊片中外側部分的藥片釋放完后，內層部分的藥片才會釋放。這意味著利用FDM技術，可以制造多組分藥物，通過改變形狀等方式來調控藥物遲緩／緩釋特性。

其他利用FDM技術打印的制劑包括口腔膜劑和防護牙托。例如，阿立哌唑口腔膜劑通過多孔聚合物基質加快了藥物的溶解速度；新型的個性化給藥裝置，形狀像防護牙托，其中含有丙酸氯倍他索，用于治療口腔炎癥。

此外，利用3D技術還可以打印用于皮膚給藥的粘合劑。比如，聚乳酸微針裝置能夠穿透豬的皮膚，并傳遞一種模型藥物。

在關于利用FDM技術打印給藥裝置的研究中，陰道環(huán)和植入劑分別占2％和7％（圖2）。比如，黃體酮陰道環(huán)的表面積或體積不同，會改變藥物的釋放速率；聚乳酸皮下植入劑可以持續(xù)釋放雙硫侖；含有吲哚美辛的乙烯－醋酸乙烯酯子宮內避孕器也已設計出來。

在圖2中，其他復雜的給藥系統(tǒng)占6％的比例。例如，利用3D打印出的裝置，可以使核黃素片在胃酸中停留較長時間，提高藥物吸收率，并確保藥物的持續(xù)釋放。雙囊片可以結合兩種藥物（利福平和異煙肼），用于治療結核病。

因此，通過3D打印技術，我們可以制造多組分藥物，并通過改變其形狀和結構來調控藥物的釋放特性。然而，雖然已經有了相關的試驗和報告，但關于這一課題的研究并不全面。治療眼疾的載藥隱形眼鏡、治療真菌感染的聚合釘狀物、治療禿頂的給藥頭戴裝置，這些都是有待測試的新型設備。

FDM技術的適用性：藥品生產

正如前面所提到的，與選擇性激光燒結、粉末床等3D打印技術相比，在打印給藥裝置方面，F(xiàn)DM是目前研究最多的技術。因為FDM打印機成本較低，操作方便，打印精度高，重現(xiàn)性好。MakerBot（美國）、Multirap M420（德國）和Prusa i3（捷克）是幾項研究中用到的打印機品牌，它們的過程變量，比如溫度、速度、填充率等，均與藥品生產變量有關。

盡管如此，對于此類制劑的應用，目前還沒有一種可行的商業(yè)模式。最近的一項研究指出，為了滿足藥品生產的需要，制藥公司必須對商用機器進行大量的改造。

（圖4：FDM 3D打印機）

在圖4中，a處的線軸帶有加熱融化后的載藥線狀材料，它通過導管連接到打印機上，之后經過齒輪系統(tǒng)到達設備的噴頭處。但有時候，在打印過程中，線軸上的原材料沒有得到很好的保護，這可能導致線軸的交叉污染。

為了解決這一問題，研究人員用一個封閉的隔層覆蓋整個線軸，并且持續(xù)加熱，以獲得更好的打印效果。儲存線狀材料的盒子可與3D打印機配套使用，防止材料受潮或受到灰塵污染。打印機外殼（圖4 b）也應進行密封，以防止污染物。

為了達到GMP（良好生產規(guī)范）的標準，所有與載藥線狀材料直接接觸的打印機部件，如噴頭，都應用易于清洗的惰性材料制成。因此，不銹鋼是最合適的材料。與熱熔擠出機類似，如果要清除機器中的殘留物，使用清潔型聚合物可能比使用溶劑和化學產品（如水和肥皂）的效率更高。此外，F(xiàn)DM打印機的機械部件，如電機（圖4 f），也需要完全封閉，以防止?jié)櫥鸵绯觥?/p>

FDM打印機的熱處理會影響藥物穩(wěn)定性，這一風險不容忽視。事實上，在這種技術的初步應用中，研究人員已經注意到了熱敏藥物的穩(wěn)定性問題。他們利用玻璃化轉變溫度較低的聚合物或增塑劑，來降低噴頭溫度。因此，藥物應用的一個重點在于，需要對加熱器的溫度進行更精確和敏感的控制（圖4 g）。溫度過高可能改變聚合物的粘彈性以及藥物的釋放特性，最終影響產品的穩(wěn)定性。

另一個操作上的問題在于噴頭尺寸不夠靈活（圖4 d），因為商用線狀材料的標準直徑為1．75 mm。然而，在制藥過程中，由于其具有粘彈性，大量的聚合物材料經過處理后，直徑會不統(tǒng)一。在這種情況下，就需要選擇帶有可調噴頭的打印機。

此外，帶有多個噴頭的FDM打印機可以進行批量打印，從而縮短制作時間。甚至可以連接多個接口，在無需更換原材料的情況下繼續(xù)打印。目前有一些符合以上需求的商用打印機，如Stacker S4（美國），這是一款能夠同時進行四項任務的多噴頭3D打印機。此外還有Rova3D（加拿大），它有0．2 mm、0．35 mm、0．5 mm、0．7 mm、1．0 mm直徑的噴頭，可以同時進行五項任務。

為了提升 3D打印機的性能和自動化程度，技術人員需要使用與打印機配套的活塞或注射器，在打印機支架上填充含有藥物成分的液體或半固體。例如，泊洛沙姆等熱凝膠材料可以調節(jié)藥物的釋放特性。美國的Hyrel 3D公司就設計了一套含有不同打印機噴頭的產品。將噴頭組裝到打印機上，就可以對不同材料進行加工，例如，用于FDM線狀材料的熱噴嘴、用于糊料和樹脂的冷熱噴頭以及用于液體和凝膠的冷噴嘴。

用來控制打印機的軟件（圖4 h）可以接收醫(yī)生的電子處方，并推薦最合適的打印條件。而技術人員會根據原材料制造商的要求，提供其他更復雜的信息，如噴嘴尺寸、平臺溫度、速度、層高和填充率等。相關人員經過培訓，應具備操作機器的能力。在設計產品形狀時，應預先從數據庫中進行選擇，從而節(jié)省時間。

生產一體化：制藥公司與藥店通力合作，完善產業(yè)鏈

目前，來自世界各地的幾十個研究小組正在快速開發(fā)FDM 3D打印技術，用于制造不同的給藥裝置。然而，考慮到已有的擠壓技術，只有制藥公司和藥店通力合作，形成互補生產鏈，才能開拓新市場，使這項技術真正具有商業(yè)可行性。

（圖5：線狀材料的工業(yè)生產和個性化藥物的打?。?/p>

制藥業(yè)：利用熱熔擠出技術生產線狀材料

利用熱熔擠出（HME）技術可制成供3D打印的含藥聚合物線材。整個生產過程主要有三步（圖5）：首先，將所有相關物料充分混合，然后通過熱熔擠出機加熱擠出，最后，將該聚合物線材裝入線軸中。這種中間產品應該進行密封包裝，以防止變質，直到它被送達藥房。

在最初階段，生產原材料的制藥公司應根據所選藥物和所需的藥物釋放特性，來研發(fā)產品。此時，藥物配方以及熱熔擠出過程的設計都應遵循以下規(guī)則：質量源于設計。

近年來，研究人員開始注意HME在藥劑領域的應用。通過對熱學和流變學的研究，他們確定了不同部件之間的相容性，以及對熱熔擠出技術和3D打印的適用性。之后，研究人員對相關產品的穩(wěn)定性進行試驗，以確定其保質期。他們還用具有一定增溶特性（溶解快慢、酸堿度等）的聚合物，來生產線狀材料，以改變藥物的釋放特性。

線狀材料的直徑對3D打印過程來說至關重要。如果尺寸不合適，可能會導致擠出物堵塞或進料速率降低。一些吸濕性強的聚合物會導致直徑增大，影響原材料順利通過打印機。此外，加熱過程也會對直徑造成影響，所以在某些情況下，需要將帶有冷卻系統(tǒng)的外部皮帶輪連接到擠出機。

常規(guī)的質量控制測試內容包括尺寸、流變特性、拉伸強度、熱行為和藥物成分等。此外，應用溶解裝置或Franz擴散池來評估藥物的釋放特性。

數字藥房：利用FDM技術打印個性化藥物

目前，一些藥店已經配備了必要的基礎設施，來制造3D打印的給藥裝置。事實上，F(xiàn)DM型3D打印機是最合適的，因為它不需要進行重大的調整。在從事復方的藥店里，制藥設備可設置在固體和液體制備室的工作臺上，因為它需要通電才能工作。

在控制室，通過一臺或多臺配備必要接口的計算機，打印機可以聯(lián)網。醫(yī)生遠程發(fā)送處方，經藥房管理部門授權后，藥劑師會對其進行修改，然后送至可用的打印機進行打印。因此，通過購買打印機和相關軟件，以及對人員進行培訓，常規(guī)的藥店可以變身為數字藥房。

（圖6：配備有FDM 3D打印機的數字藥房）

制藥過程主要分三步（圖5）：首先，根據原材料制造商提供的信息和處方，技術人員使用打印機軟件設置相關參數，如填充率、速度、分辨率、溫度等。此外，還需要從數據庫中選擇合適的給藥裝置形狀。FDM型打印機必須與原材料的規(guī)格兼容，這樣中間產品才能符合流程規(guī)范。

第二步包括線軸的連接和打印工作。在打印過程中，為了避免線軸的浪費和暴露，應選擇數量合適的原材料，并將其轉移到較小的線軸上。而剩下的線狀材料應用真空裝置進行密封。正如前文所提到的，F(xiàn)DM 3D打印機可以根據患者的特定需求，生產個性化藥物。

在第三階段，按照相關規(guī)定，技術人員會對生產的給藥裝置進行包裝，然后交給接待室的患者。在使用不同材料再次打印之前，必須對打印機進行清理。

除了選擇具有調節(jié)作用的聚合物外，還可以通過調整打印參數（如填充率、填充形狀或打印速度）來控制藥物的釋放特性。在劑型不變的情況下，可以選擇不同的線狀材料，以獲取所需的結構。比如，加拿大Mosaic Manufacturing公司推出了3D打印設備——Palette2，它可以根據需要構建的3D結構，將不同的線狀材料組合在一起。

成品藥的質量控制應與目前固體制劑的質量控制相同，包括對平均質量和感官特征進行測試。由于3D打印過程的自動化程度高，生產環(huán)節(jié)少，人為失誤的風險較低，所以它能有效保證產品的安全性。對于給藥裝置的其他特性，如硬度、易碎性、藥物成分和藥物釋放特性，可在試驗過程中進行驗證，或者根據各國監(jiān)管要求進行抽樣調查。

相關研究顯示，配制藥物的藥房出現(xiàn)失誤，如稱重錯誤，會導致患者中毒的情況，而3D打印技術可以很好地解決這一問題。此外，對于三維結構的質量控制，有以下幾種分析方法：一是使用可以分析成批產品的工具，例如近紅外光譜法，在藥物成分測定中，它的靈敏度可以與色譜法相當；以及太赫茲成像技術，它可以在幾毫秒內進行深度掃描，然后提供產品的微觀結構信息。這些新的分析方法可以有效保證3D打印藥物的安全性。

專利保護和監(jiān)管要求：前景樂觀，但也需審慎

在過去的幾年里，醫(yī)療產品的3D打印得到了全世界的關注，特別是顱骨植入物、人工膝關節(jié)和脊柱假體等定制產品。這些產品都按照現(xiàn)行的FDA法規(guī)進行銷售。2017年，F(xiàn)DA發(fā)布了針對醫(yī)療制造商的3D打印草案指南，除此之外，目前還沒有關于其他產品3D打印的監(jiān)管規(guī)定。

2015年，F(xiàn)DA批準了首款3D打印藥物Spritam？（左乙拉西坦）。這一技術進步使人們開始關注3D打印給藥裝置。然而，盡管該領域發(fā)展迅速，但仍有一些法律和監(jiān)管上的問題需要解決。

Spritam是一種治療癲癇的速溶片，經現(xiàn)有法規(guī)批準可用于大規(guī)模工業(yè)生產。其設計使得大劑量的活性成分（1000 mg左乙拉西坦）能夠快速溶解。與壓片等其他技術相比，3D打印可以解決產品形狀設計等問題，促進制藥行業(yè)的發(fā)展，比如定制配方、設計多效藥丸“polypills”和小批量生產孤兒藥等。

在過去的十年中，許多3D打印技術不再是少數人的專利，這使得公眾和制藥公司能夠更好地使用3D打印設備。在申請專利的過程中，考慮到3D打印藥物的知識產權，它應該被認證為創(chuàng)新工藝或產品。專利權人對其產品或工藝享有專利權，直至專利權有效期滿；同時，未經專利權人許可，任何單位或者個人不得使用、制造、銷售專利產品。

但是，根據一些國家（如英國和巴西）的知識產權法，專業(yè)醫(yī)師為特定患者開具臨時處方不屬于侵權行為。與美國和歐洲不同的是，在巴西，從事復方的藥房大約有16000家，只占市場的一小部分，它們每年會處理超過6000萬個處方。如果這類藥店對大型制藥公司不會造成威脅，那么數字化藥房的技術飛躍可能會改變全球市場格局。

然而，這也可能引發(fā)嚴重的法律糾紛。其他已經獲得專利的技術可以重新找回優(yōu)勢，這并不是因為新技術存在缺點，而是出于經濟上的原因。例如，使用離子導入或超聲導入的微針、促進藥物釋放的貼片等。

眾所周知，制藥行業(yè)通過擴大已有技術的適用范圍來進行風險管理，而不是接受新產品。然而，這兩者的區(qū)別在于需求鏈不同。這一差異不是來自負責產品設計和推廣的制藥公司，而是來自患者或醫(yī)務人員。他們會對從事復方的小型藥店提出要求，最終這一要求會被反饋到提供原材料的制造商那里。

隨著這一領域的相關研究越來越多，以及藥店開始對新技術進行小規(guī)模投資，制藥行業(yè)可能會被迫對這些需求作出反應。因此，以上提到的風險最終會降低，前景也會更加樂觀。

作為一種通用技術，F(xiàn)DM 3D打印技術廣泛應用于生產多種給藥裝置。目前，來自世界各地的相關團隊正在研究生產過程中的細微差別。盡管迄今為止已經取得了巨大進展，但還是有必要制定切實可行的計劃，來改善這些產品的性能。

不可否認的是，3D打印在開發(fā)個性化藥物方面擁有巨大潛力。然而，技術仍然是實際應用的基礎。一套可行的生產流程需要制藥公司（大規(guī)模生產原材料）和數字藥房（根據患者的特定處方打印藥物）的共同參與。此外，監(jiān)管機構和專利代理機構應與制藥公司合作，共同開辟3D打印藥物的新市場。