上海藥物所提出了有機(jī)小分子智能自組裝納米微粒的解決思路

目前，納米醫(yī)藥面臨臨床轉(zhuǎn)化困難的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)納米材料雖具有高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)）、長(zhǎng)血漿半衰期、緩控釋和智能響應(yīng)等小分子藥物難以比擬的優(yōu)勢(shì)，但受制于化學(xué)結(jié)構(gòu)不確定、配方復(fù)雜、代謝相對(duì)困難、生產(chǎn)質(zhì)控成本高和毒理、藥代難以定量測(cè)定等缺點(diǎn)，極少能夠?qū)崿F(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。因此，設(shè)計(jì)出同時(shí)具備明確化學(xué)結(jié)構(gòu)、EPR效應(yīng)、長(zhǎng)血漿半衰期和智能響應(yīng)等特點(diǎn)的新型藥物顯得尤為重要。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所分子影像中心團(tuán)隊(duì)及合作團(tuán)隊(duì)，提出了有機(jī)小分子智能自組裝納米微粒的解決思路。利用小分子結(jié)構(gòu)確定、代謝研究相對(duì)容易和生產(chǎn)質(zhì)控簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)，研究人員經(jīng)過探索，制備出同時(shí)具備小分子及納米材料特性的智能自組裝材料，探索了一種跨過納米藥物臨床傳化困難鴻溝的新方法。

小分子自組裝納米藥物有望幫助傳統(tǒng)納米藥物跨過臨床轉(zhuǎn)化困難的鴻溝

以此方法獲得的系列近紅外二區(qū)（NIR-II，1000~1700 nm）小分子染料多肽偶聯(lián)物（分子量：~1500 Da），在正常組織pH 7.0~7.4的環(huán)境中自組裝成~80 nm的納米球，并伴隨著熒光增強(qiáng)。在腫瘤等病變組織pH 6.8~6.5（ΔpH 0.2）的環(huán)境中，這些納米球聚集成 >500 nm的析出物，并伴隨著進(jìn)一步的熒光增強(qiáng)。

這些納米球在正常組織中的熒光增強(qiáng)可以用來實(shí)現(xiàn)高分辨率血管成像，在腫瘤微酸性組織中的聚集及熒光增強(qiáng)效果可以實(shí)現(xiàn)腫瘤組織長(zhǎng)潴留時(shí)間及高對(duì)比度成像。該自組裝染料可以實(shí)現(xiàn)超過19天的腫瘤持續(xù)檢測(cè)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤對(duì)背景比值（TBR）>5的長(zhǎng)期高效腫瘤成像，并實(shí)現(xiàn)短曝光時(shí)間（100 ms）下的NIR-II熒光成像來指導(dǎo)手術(shù)腫瘤切除。針對(duì)該自組裝小分子材料體現(xiàn)出的優(yōu)質(zhì)的腫瘤潴留的特性，研究團(tuán)隊(duì)提出聚集延長(zhǎng)潴留時(shí)間（Aggregation Prolonged Retention，APR）概念，用于探討病灶部位潴留時(shí)間增加的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。研究顯示，小分子智能自組裝納米材料在藥物開發(fā)特別是抗癌藥物開發(fā)上具有一定的應(yīng)用前景。3月12日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在Advanced Materials上，并被遴選為Insider Cover。

兩親性染料環(huán)肽偶聯(lián)物自組裝及pH響應(yīng)示意圖

智能自組裝材料的聚集延長(zhǎng)潴留時(shí)間特性示意圖及NIR-II熒光成像應(yīng)用案例

上海藥物所分子影像中心研究員陳浩為論文第一作者，中科院自動(dòng)化研究所研究員胡振華、田捷研究員，斯坦福大學(xué)教授Zhen Cheng為論文通訊作者。研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市浦江人才計(jì)劃、上海市科技重大專項(xiàng)等的資助。

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