Nature：預(yù)測(cè)晶型！

分子晶體的物理化學(xué)性質(zhì)取決于其晶型，如溶解性、穩(wěn)定性、可壓縮性、熔融行為和生物利用度。最近，由于精確和廉價(jià)的自由能計(jì)算的發(fā)展，硅晶體的晶型選擇更接近于實(shí)現(xiàn)。

基于此，德國(guó)前衛(wèi)材料模擬公司（AMS）Dzmitry Firaha、Yifei Michelle Liu和Marcus A. Neumann等人通過(guò)提高自由能計(jì)算的準(zhǔn)確性，構(gòu)建可靠的固-固自由能差異的實(shí)驗(yàn)基準(zhǔn)，量化計(jì)算的自由能的統(tǒng)計(jì)誤差，并將不同化學(xué)計(jì)量的水合物晶體結(jié)構(gòu)和無(wú)水水合物晶體結(jié)構(gòu)放在相同的能量圖上，定義的誤差線，作為溫度和相對(duì)濕度的函數(shù)，重新定義了現(xiàn)有技術(shù)。對(duì)于工業(yè)相關(guān)化合物，計(jì)算出的自由能的標(biāo)準(zhǔn)誤差為1–2?kJ?mol?1，并且將具有不同水合物化學(xué)計(jì)量的晶體結(jié)構(gòu)放置在同一能量景觀上的方法可以擴(kuò)展到其他多組分系統(tǒng)，包括溶劑化物。這些貢獻(xiàn)縮小了實(shí)驗(yàn)者的需求與現(xiàn)代計(jì)算工具的能力之間的差距，將晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)變?yōu)楦煽亢涂刹僮鞯某绦颍梢耘c實(shí)驗(yàn)證據(jù)結(jié)合使用來(lái)指導(dǎo)晶體形態(tài)選擇和建立控制。

復(fù)合自由能計(jì)算

本工作的自由能計(jì)算方法TRHu(ST)23（帶有標(biāo)準(zhǔn)偏差的溫度和相對(duì)濕度相關(guān)自由能計(jì)算的縮寫(xiě)）結(jié)合了復(fù)合 PBE0+MBD+Fvib方法（其中PBE0是由具有 25%Hartree-Fock交換能的Perdew–Burke-Ernzerhof(PBE)泛函組成的混合泛函，MBD是多體色散能，F(xiàn)vib是有限溫度下聲子的自由能）以及附加的單分子校正，并通過(guò)混合力場(chǎng)和從頭計(jì)算來(lái)減少聲子計(jì)算的CPU時(shí)間要求。

圖1 相變時(shí)水化學(xué)勢(shì)的計(jì)算值與參考?jí)毫ο嚓P(guān)部分的比較

自由能基準(zhǔn)

作者從文獻(xiàn)以及學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的幾位實(shí)驗(yàn)貢獻(xiàn)者那里收集了化學(xué)多樣性和工業(yè)相關(guān)化合物組的完整數(shù)據(jù)。除了從溶解度比中獲得的12個(gè)自由能差異外，還使用了4個(gè)多晶型之間的可逆(對(duì)映體)相變和21個(gè)作為相對(duì)濕度函數(shù)的可逆水合物-無(wú)水水合物相變來(lái)確定自由能差異。在將兩個(gè)晶型的穩(wěn)定域分開(kāi)的相變溫度下，自由能按定義相等。因此，每一次可逆相變的實(shí)驗(yàn)觀測(cè)都構(gòu)成了自由能差為零的測(cè)量。

圖2 案例分子的二維圖

可轉(zhuǎn)移誤差估計(jì)

為了對(duì)化合物進(jìn)行定量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有必要用一組小的參數(shù)來(lái)表達(dá)實(shí)驗(yàn)和計(jì)算的自由能差之間的偏差，這些參數(shù)可以將觀察到的誤差外推到不屬于基準(zhǔn)的化合物中，考慮到分子大小和化學(xué)變異性。根據(jù)化合物中非水分子的能量誤差的標(biāo)準(zhǔn)偏差和每個(gè)原子的能量誤差的標(biāo)準(zhǔn)偏差，對(duì)觀察到的能量差異進(jìn)行了合理化處。

圖3 形成了水合物和非水合物的自由能景觀

藥學(xué)案例研究

作者提出了兩個(gè)藥物案例研究（radiprodil和upadacitinib），證實(shí)了本工作提出方法的預(yù)測(cè)能力，該方法具有CSP結(jié)果的新標(biāo)準(zhǔn)圖形表示，并具有定義的誤差線，作為溫度和相對(duì)濕度的函數(shù)。實(shí)驗(yàn)的無(wú)水物、一水物和二水物形式對(duì)應(yīng)于每個(gè)各自化學(xué)計(jì)量的最穩(wěn)定的預(yù)測(cè)晶體結(jié)構(gòu)，證明了復(fù)合能量計(jì)算方法的準(zhǔn)確性。對(duì)于Upadacitinib，作者觀察并構(gòu)建了作為熱力學(xué)變量的函數(shù)的最穩(wěn)定形式的固-固相圖。

圖4 相對(duì)自由能隨溫度的變化曲線

對(duì)晶型選擇的影響

上述兩個(gè)案例研究都是良好控制的多晶型系統(tǒng)的例子，其中在特定溫度和相對(duì)濕度下各自穩(wěn)定的晶型已通過(guò)實(shí)驗(yàn)制備。研究表明對(duì)于處于后期藥物開(kāi)發(fā)階段的約30%的化合物來(lái)說(shuō)，最穩(wěn)定的晶型不容易結(jié)晶?，F(xiàn)代晶體能量圖景揭示了這些缺失的形式，并且利用相對(duì)能量差和計(jì)算誤差，可以評(píng)估一個(gè)更穩(wěn)定的預(yù)測(cè)形式在真實(shí)世界中實(shí)際上更穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)。

圖5 計(jì)算的III型（無(wú)水物）、I型（半水合物）和預(yù)測(cè)的1級(jí)水合物自由能與相對(duì)濕度曲線

精度的嚴(yán)格量化

通過(guò)誤差線代表正態(tài)分布下的標(biāo)準(zhǔn)差，高斯統(tǒng)計(jì)使得預(yù)測(cè)的可靠性可以量化。作者發(fā)現(xiàn)水分子每個(gè)原子在0.379?kJ?mol?1處的誤差大約是非水原子在0.191?kJ?mol?1處的誤差的兩倍，代表了實(shí)際計(jì)算誤差的上限。如果有更多的數(shù)據(jù)支持，目前的工作可以擴(kuò)展到所有相關(guān)的結(jié)晶溶劑，并且可以確定與原子種類(lèi)相關(guān)的原子誤差，從而能夠更精細(xì)地描述計(jì)算誤差。

圖6 Upadacitinib預(yù)測(cè)相圖