DeepMind推出的AlphaFold可以僅根據(jù)基因「代碼」預(yù)測生成蛋白質(zhì)的3D形狀

Alphabet（谷歌）旗下公司DeepMind的人工智能AlphaGo曾在國際象棋、圍棋等項(xiàng)目中取得了超越人類的表現(xiàn)，其研究不僅震驚世界，也兩次登上 Nature。如今，該公司已將人工智能技術(shù)應(yīng)用到最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)研究問題中，其剛剛推出的 AlphaFold 可以僅根據(jù)基因「代碼」預(yù)測生成蛋白質(zhì)的 3D 形狀。

DeepMind 表示，AlphaFold 是「該公司首個(gè)證明人工智能研究可以驅(qū)動(dòng)和加速科學(xué)新發(fā)現(xiàn)的重要里程碑」?？磥?，人類醫(yī)學(xué)研究要前進(jìn)一步了。

2017 年 5 月，谷歌 DeepMind 人工智能項(xiàng)目 AlphaGo（執(zhí)棋者：黃士杰博士）對戰(zhàn)當(dāng)時(shí)世界第一的圍棋選手柯潔。

周日，在墨西哥坎昆舉辦的一場國際會(huì)議中，DeepMind 的最新 AI——AlphaFold 在一項(xiàng)極其困難的任務(wù)中擊敗了所有對手，成功地根據(jù)基因序列預(yù)測出蛋白質(zhì)的 3D 形狀。

「蛋白質(zhì)折疊」是一種令人難以置信的分子折疊形式，科學(xué)界以外很少有人討論，但卻是一個(gè)非常重要的問題。生物由蛋白質(zhì)構(gòu)成，生物體功能由蛋白質(zhì)形狀決定。理解蛋白質(zhì)的折疊方式可以幫助研究人員走進(jìn)科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的新紀(jì)元。

「對于我們來說，這真的是一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻，」DeepMind 聯(lián)合創(chuàng)始人兼 CEODemis Hassabis表示，「這個(gè)項(xiàng)目就像燈塔，這是我們關(guān)于人和資源的首次重大投資，用于解決一個(gè)根本性的、現(xiàn)實(shí)世界的重要問題?！?/p>

在 2016 年 AlphaGo 擊敗李世乭后，DeepMind 就開始將目光轉(zhuǎn)向蛋白質(zhì)折疊。盡管實(shí)踐證明，游戲是 DeepMind AI 項(xiàng)目的優(yōu)秀試驗(yàn)場，但在游戲中取得高分并非他們的終極目標(biāo)?！肝覀兊哪繕?biāo)從來就不是贏得圍棋或雅達(dá)利比賽的勝利，而是開發(fā)能夠解決蛋白質(zhì)折疊這類問題的算法，」Hassabis 表示。

為什么要預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

人體能夠產(chǎn)生數(shù)萬甚至數(shù)百萬的蛋白質(zhì)。每個(gè)蛋白質(zhì)都是一個(gè)氨基酸鏈，而后者的類型就有 20 種。蛋白質(zhì)可以在氨基酸之間扭曲、折疊，因此一種含有數(shù)百個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)有可能呈現(xiàn)出數(shù)量驚人（10 的 300 次方）的結(jié)構(gòu)類型。

蛋白質(zhì)的 3D 形狀取決于其中包含的氨基酸數(shù)量和類型，而這一形狀也決定了其在人體中的功能。例如，心臟細(xì)胞蛋白質(zhì)的折疊方式可以使血流中的任何腎上腺素都粘在它們上面，以加速心率。免疫系統(tǒng)中的抗體是折疊成特定形狀的蛋白質(zhì)，以鎖定入侵者。幾乎身體的每一種功能——從收縮肌肉和感受光線到將食物轉(zhuǎn)化為能量——都和蛋白質(zhì)的形狀及運(yùn)動(dòng)相關(guān)。

通常情況下，蛋白質(zhì)會(huì)呈現(xiàn)出能量效率最高的任何形狀，但它們可能會(huì)糾纏在一起或者折疊錯(cuò)誤，導(dǎo)致糖尿病、帕金森和阿茨海默癥等疾病。如果科學(xué)家可以根據(jù)蛋白質(zhì)的化學(xué)構(gòu)成來預(yù)測其形狀，他們就能知道它是做什么的，會(huì)如何出錯(cuò)并造成傷害，并設(shè)計(jì)新的蛋白質(zhì)來對抗疾病或履行其它職責(zé)，比如分解環(huán)境中的塑料污染。

AI 如何改變研究方法？

正因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的結(jié)構(gòu)如此重要，在過去的五十年中，科學(xué)家已經(jīng)能使用低溫電子顯微鏡和核磁共振等實(shí)驗(yàn)技術(shù)確定蛋白質(zhì)的形狀，但是每一種方法都依賴大量的試驗(yàn)與誤差反饋，每種結(jié)構(gòu)可能需要花費(fèi)數(shù)萬美元、歷時(shí)數(shù)年進(jìn)行研究。因此生物學(xué)家轉(zhuǎn)攻 AI 方法，以完成這一困難且單調(diào)的過程。

幸運(yùn)的是，由于基因測序成本快速降低，基因組領(lǐng)域的數(shù)據(jù)非常豐富。因此在過去幾年中，依賴于基因組數(shù)據(jù)的預(yù)測問題正越來越多地借助深度學(xué)習(xí)方法。DeepMind 非常關(guān)注這一問題，并提出了 AlphaFold，這一項(xiàng)工作目前已經(jīng)提交到了Critical Assessment of Structure Prediction (CASP）。

DeepMind 用 AlphaFold 參加了 CASP，這是一年兩次的蛋白質(zhì)折疊奧運(yùn)會(huì)，吸引了來自世界各地的研究小組。比賽的目的是根據(jù)氨基酸列表來預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這些氨基酸列表會(huì)在幾個(gè)月內(nèi)每隔幾天發(fā)送給參賽團(tuán)隊(duì)。這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)最近已經(jīng)通過費(fèi)力又費(fèi)錢的傳統(tǒng)方法破解，但還沒有公開。提交最準(zhǔn)確預(yù)測的團(tuán)隊(duì)將獲勝。

盡管是首次參加比賽，AlphaFold 就在 98 名參賽者中名列榜首，準(zhǔn)確地從 43 種蛋白質(zhì)中預(yù)測出了 25 種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。而同組比賽中獲得第二名的參賽者僅準(zhǔn)確預(yù)測出了 3 種。值得一提的是，AlphaFold 關(guān)注從頭開始建模目標(biāo)形狀，且并不使用先前已經(jīng)解析的蛋白質(zhì)作為模板。AlphaFold 在預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的物理性質(zhì)上達(dá)到了高度的準(zhǔn)確性，然后基于這些預(yù)測可以使用兩種不同的方法預(yù)測構(gòu)建完整的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測物理屬性

AlphaFold 構(gòu)建的模型都依賴深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這些經(jīng)過訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以從基因序列中預(yù)測蛋白質(zhì)的屬性。DeepMind 的研究人員表示，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測的蛋白質(zhì)屬性主要有：（a）氨基酸對之間的距離；（b）連接這些氨基酸的化學(xué)鍵及它們之間的角度。這些方法的首要進(jìn)步就是對常用技術(shù)的提升，它們可以估計(jì)氨基酸對是否彼此接近。

為了構(gòu)建 AlphaFold，DeepMind 在數(shù)千已知的蛋白質(zhì)上訓(xùn)練了一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，直到它可以僅憑氨基酸預(yù)測蛋白質(zhì)的 3D 結(jié)構(gòu)。給定一種新的蛋白質(zhì)，AlphaFold 利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測氨基酸對之間的距離，以及連接它們的化學(xué)鍵之間的角度。接著，AlphaFold 調(diào)整初步結(jié)構(gòu)以找到能效最高的排列。該項(xiàng)目花了兩周時(shí)間來預(yù)測其第一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但現(xiàn)在幾小時(shí)內(nèi)就可以完成了。

根據(jù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測的兩種物理屬性，DeepMind 還訓(xùn)練了一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以預(yù)測蛋白質(zhì)成對殘基（residues）之間距離的獨(dú)立分布，這些概率能組合成估計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確率的評分。此外，DeepMind 還訓(xùn)練了另一個(gè)獨(dú)立的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)使用集群中的所有距離來估計(jì)預(yù)測的結(jié)構(gòu)與實(shí)際結(jié)構(gòu)之間的差距。

預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的新方法

這些評分函數(shù)可以用來探索蛋白質(zhì)內(nèi)部，以找到與預(yù)測匹配的結(jié)構(gòu)。DeepMind 的第一種方法建立在結(jié)構(gòu)生物學(xué)的常用技術(shù)上，用新的蛋白質(zhì)片段反復(fù)替換蛋白質(zhì)整體結(jié)構(gòu)的某個(gè)部分。他們訓(xùn)練了一個(gè)生成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來創(chuàng)造新的片段，這些片段被用來不斷提高蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的評分。

先通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測氨基酸之間的距離和化學(xué)鍵角度，然后再根據(jù)兩種物理屬性對結(jié)構(gòu)進(jìn)行評分，最后通過梯度下降優(yōu)化評分。

第二種方法是通過梯度下降來優(yōu)化評分，得到的結(jié)構(gòu)高度精確。梯度優(yōu)化被用在整個(gè)蛋白質(zhì)鏈，而不是組裝前必須單獨(dú)折疊的片段，這種做法降低了預(yù)測過程的復(fù)雜性。

未來可期

首次涉足蛋白質(zhì)折疊領(lǐng)域的成功表明，機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)可以整合各種信息來源，幫助科學(xué)家快速找到各種復(fù)雜問題的創(chuàng)造性解決方案。人工智能已經(jīng)通過 AlphaGo 和 AlphaZero 等系統(tǒng)掌握了復(fù)雜的游戲，與此類似，利用人工智能攻克基本科學(xué)問題的未來同樣可期。

雷丁大學(xué)的研究人員 Liam McGuffin 在比賽中帶領(lǐng)得分最高的英國學(xué)術(shù)團(tuán)體。他表示，「DeepMind 今年似乎取得了更大的進(jìn)展，我想進(jìn)一步了解他們的方法。我們的資源并不充足，但我們?nèi)匀挥泻軓?qiáng)的競爭力?！?/p>

「預(yù)測蛋白質(zhì)折疊形狀非常重要，對解決很多世紀(jì)難題有重大影響。這種能力可以影響健康、生態(tài)、環(huán)境，基本上可以解決任何涉及生命系統(tǒng)的問題?！?/p>

「包括我們在內(nèi)的很多團(tuán)隊(duì)幾年來一直都在使用基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，而深度學(xué)習(xí)和人工智能的進(jìn)步似乎也產(chǎn)生了越來越重要的影響。我對這個(gè)領(lǐng)域很樂觀，我覺得我們會(huì)在 21 世紀(jì) 20 年代真正解決這個(gè)問題。」McGuffin 表示。

Hassabis 也表示還有很多工作要做?！肝覀冞€沒有解決蛋白質(zhì)折疊問題，目前只是邁出了第一步。這是一個(gè)極具有挑戰(zhàn)性的問題，但我們有一個(gè)良好的體系，還有很多想法尚未付諸實(shí)踐。」

蛋白質(zhì)折疊的早期進(jìn)展令人興奮，它證明了人工智能對科學(xué)發(fā)現(xiàn)的效用。盡管在能夠?qū)膊≈委?、環(huán)境管理等方面產(chǎn)生量化影響之前，我們還有很多工作要做，但我們知道人工智能的潛力是巨大的。在一個(gè)專注于研究機(jī)器學(xué)習(xí)如何推進(jìn)科學(xué)發(fā)展的專業(yè)團(tuán)隊(duì)的努力下，我們期待看到技術(shù)能夠有所作為。