基于熒光納米金剛石硼水凝膠的微針裝置用于體內(nèi)連續(xù)血糖監(jiān)測

肥胖和糖尿病是全世界面臨的日益嚴重的公共衛(wèi)生問題。目前，糖尿病患者檢測血糖濃度最常用的樣本采集方法仍然是通過穿刺手指采血。然而，最近的一項研究表明，由于穿刺手指的侵入性和疼痛感，糖尿病患者對于這種采集方法的依從性可能低至17.6%。連續(xù)無創(chuàng)血糖水平監(jiān)測對糖尿病患者有顯著的臨床益處。目前的連續(xù)葡萄糖檢測方法主要依靠電化學方法（酶法或非酶法）和光學方法（熒光法、熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）法、眼光譜法、紅外光譜法、光聲光譜法等）。

為了在體內(nèi)檢測血糖水平，目前大多數(shù)技術必須使用侵入式傳感器，將傳感器植入皮下或靜脈內(nèi)。然而，傳感器的植入會導致明顯的組織炎癥和生物污垢引發(fā)的傳感器退化，導致傳感器喪失靈敏度。雖然目前相關研究已經(jīng)開發(fā)出了侵入性較小的方法，例如離子導入、聲導入、智能紋身和微針等，但是這些技術存在各種缺點，包括校準不準確、生物不相容性、電流誘導的皮膚紅斑或刺激、受試者之間的顯著差異以及收集足夠數(shù)量的樣品所需的預熱或收集時間長等問題。

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）系統(tǒng)包括德康G6、雅培的FreeStyle Libre 3、美敦力的Guardian 3和Senseonics的Eversense E3。前三種產(chǎn)品都是基于電化學信號轉(zhuǎn)導的酶促安培電極傳感器，這些傳感器通常呈針形細絲狀，長度為5至10毫米。然而，用于葡萄糖傳感的酶，例如葡萄糖氧化酶，由于蛋白質(zhì)的降解和聚集作用，在體內(nèi)并不穩(wěn)定。此外，酶促反應會產(chǎn)生過氧化氫等活性自由基，可引發(fā)異物反應，影響生物傳感器的性能。而且，酶促反應的葡萄糖消耗也會影響周圍組織中的葡萄糖濃度，從而影響葡萄糖擴散梯度，降低傳感器的可靠性。另外，具有金屬電極的傳感器嚴重依賴于進行直接氧化可用的表面積，但電極的金屬表面會因體內(nèi)腐蝕而受損，并且電子裝置也容易受到水滲透的影響。

與此相對，因為具有獨特的非酶熒光作用，Eversense E3則可實現(xiàn)長達180天的連續(xù)血糖監(jiān)測。但是，Eversense E3的圓柱形傳感器長18.3毫米，直徑3.5毫米，體積較大。由于尺寸的限制，植入或移位傳感器需要借助外科手術。此外，在植入傳感器和皮下組織周圍形成的無血管纖維瘢痕阻礙了長期植入的可行性。對組織損傷和大型異物的急性炎癥反應會影響植入后數(shù)天葡萄糖傳感器的準確性。而且，Eversense E3需要很長的穩(wěn)定時間，在整個使用壽命期間需要頻繁校準。長期以來，人們一直在考慮一種更穩(wěn)定、更友好的連續(xù)血糖監(jiān)測裝置，這對糖尿病患者更好地監(jiān)測和管理日常血糖水平至關重要。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，近期，來自華東理工大學、上海交通大學、美國芝加哥大學（University of Chicago）以及賓夕法尼亞州立大學（Pennsylvania State University）的研究人員于Advanced Science期刊共同發(fā)表了題為“Continuous Glucose Monitoring Enabled by Fluorescent Nanodiamond Boronic Hydrogel”的論文，報道了一種基于熒光納米金剛石的連續(xù)血糖監(jiān)測裝置，該裝置包括：（1）帶有透明多孔管的微針和與內(nèi)管共價結(jié)合的基于熒光納米金剛石的硼水凝膠（圖1）；（2）利用光纖傳輸通過微針激發(fā)和發(fā)射的熒光信號的裝置；（3）用于檢索和分析來自光學傳感器數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)處理器。

圖1 基于熒光納米金剛石基水凝膠的微針裝置示意圖

光漂白是熒光成像的一個重要問題，對于基于熒光信號的長期連續(xù)血糖監(jiān)測尤為重要。與量子點、有機染料等其他熒光團相比，熒光納米金剛石具有毒性低、化學穩(wěn)定性好、生物相容性好、光穩(wěn)定性好、表面易于修飾等特點。當被帶有烯烴末端基團的有機三烷氧基硅烷官能化后，可以將熒光納米金剛石共價結(jié)合到苯基硼酸官能化的水凝膠中，用于葡萄糖傳感。

圖2 用于葡萄糖傳感的熒光納米金剛石水凝膠的制備

為了解決完整裝置植入相關的問題，研究人員制備了基于熒光納米金剛石的硼水凝膠并成功地將其加載和集成到多孔微針中，這些微針具有隨機分布但相互連接的孔。多孔結(jié)構(gòu)可有效增強毛細作用下表皮和真皮層間質(zhì)液（ISF）的提取，減少由于采樣帶來的檢測滯后問題，便于實現(xiàn)體內(nèi)血糖監(jiān)測。此外，該研究開發(fā)的連續(xù)血糖監(jiān)測裝置的原型具有極小的尺寸，并且在小型嚙齒動物和大型動物模型中顯示了其在連續(xù)血糖監(jiān)測過程中優(yōu)越的光學性能和信號穩(wěn)定性。

圖3 基于熒光納米金剛石水凝膠的微針裝置可以檢測體內(nèi)葡萄糖濃度

圖4 基于納米金剛石水凝膠的微針裝置可以檢測大型動物模型體內(nèi)的葡萄糖變化

綜上所述，該研究表明，具有功能化納米金剛石水凝膠網(wǎng)絡的微針裝置可以用于準確監(jiān)測體內(nèi)葡萄糖的變化。該工作的總體研究成果為基于熒光納米金剛石的下一代連續(xù)血糖監(jiān)測裝置的開發(fā)奠定了必要的基礎。

審核編輯：劉清