未來將根據(jù)人體生物芯片的藥物反應開處方，是如何完成的？

你生病了，但你和你的醫(yī)生都不知道哪種治療方法有效。你寧愿做些什么?嘗試五種不同的藥物?一次又一次，直到你找到一種治療疾病而沒有嚴重的副作用，或服用一種保證有效的藥物?當然，你會選擇有效的那種藥物。

但是現(xiàn)在，沒有辦法確定某一特定藥物會完全符合你的特定情況。但是有一天，在你服用這種藥物之前，它可以在一個小到足以裝入你口袋的版本中進行測試。

通過對目前世界各地實驗室正在開發(fā)的技術進行改進，你將能夠實現(xiàn)這些微型副本。這些片上器官器件通常在塑料或橡膠基材上制成，而不是硅基板上，它們含有活細胞。這些細胞培養(yǎng)起來，形成一個三維的人工生長組織，通常被稱為類器官，它像人體器官一樣運作，但是在立方毫米的范圍內(nèi)。肝臟類器官可能具有足以代謝止痛藥乙酰氨基酚的功能。肺類器官可以模擬呼吸。

一個類器官本身是有其作用的，但在你的身體中，沒有一個器官能孤立地工作。你的器官在不斷地交流。你的神經(jīng)系統(tǒng)向其他器官發(fā)出命令來調(diào)節(jié)它們的行為;你的心臟泵血到其他器官，以提供氧氣和營養(yǎng);胰腺產(chǎn)生胰島素，告訴你需要攝入多少葡萄糖。我們無法確切知道新藥的真正治療價值或其副作用，除非我們能夠在比一個器官更復雜的系統(tǒng)中測試它。因此，研究人員，包括哈佛醫(yī)學院和波士頓布萊根婦女醫(yī)院的研究小組，一直在開發(fā)基于芯片的系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有多個類器官系統(tǒng)，具有微型心臟、小型肝臟，甚至是基本大腦的系統(tǒng)。其中許多都是3D打印的，并且都通過微流體泵和通道的循環(huán)系統(tǒng)連接。

今天，科學家正在使用這些系統(tǒng)來弄清楚藥物如何在體內(nèi)發(fā)揮作用，尋找新療法，以及了解癌癥如何傳播等等。但總有一天，研究人員將能夠在這些系統(tǒng)中使用你自己的細胞來預測藥物在你身上的作用以及如何抵抗癌癥。這很重要，因為同樣的藥物對你的影響或副作用可能與對其他人不一樣，甚至是你自己家庭中的某個人。關于相對普通的藥物是如何起作用的確存在許多謎團，而且一些暢銷藥物只對那些處方藥物的一小部分起作用。

要想制造出能夠解決這些謎題的人類專用系統(tǒng)，需要干細胞研究和生物制造方面的進步，但這種最具特色的個人化醫(yī)療方法肯定就在眼前。

第一個片上器官系統(tǒng)是在21世紀初創(chuàng)建的，用于研究藥物的相互作用。它們稱為微細胞培養(yǎng)類似物(microCCAs)，由活細胞組成，活細胞要么位于表面，要么嵌入水凝膠的三維基質中，并通過以數(shù)百微米為單位的通道與流體流動相連接。

從那時起，該技術的范圍和復雜性都在增長。今天的設備由多種類型的細胞組成，它們現(xiàn)在非常接近地模擬它們所代表的器官的一些內(nèi)部微觀結構和功能。雖然microCCA的術語有點不固定，但我們稱之為微生理系統(tǒng)。

讓正確類型的細胞在正確的位置生存，需要在多個尺度上精確控制許多變量。在人體體內(nèi)，構成原子尺度功能組織的生物分子將自身組裝成納米級大分子。然后那些大分子產(chǎn)生微米級構建塊，然后產(chǎn)生組織和器官。例如，當你的身體構成一個肝臟時，它會組合幾種類型的細胞。主要的肝細胞，稱為肝細胞，與肝星狀細胞(除非肝臟受損而處于休眠狀態(tài))和庫普弗細胞(它們是生活在肝臟中的免疫系統(tǒng)細胞)組裝在一起。這些細胞一起形成稱為小葉的六邊形組織單位。小葉包含分泌膽汁用于消化的導管，以及輸送氧氣，去除CO2并攜帶由胃腸系統(tǒng)吸收的物質以供肝臟代謝的血管。小葉緊密堆積在一起，形成肝臟的宏觀結構。

在芯片上復制如此復雜的組織及其相關的生物功能并非易事，但這是可以做到的。為了重現(xiàn)肝小葉的六邊形微結構，研究人員采用了芯片制作技術光刻技術。肝細胞可以封裝在生物相容的光敏水凝膠中，這是一種由親水的分子鏈組成的物質，當暴露在合適的光線下時，它會結合成一張網(wǎng)。這些細胞被裝載到一個特別設計的毫升級的容器中，一個重復的幾百微米寬的六角形光模式投射到它們上面，固定水凝膠并將細胞固定在適當位置。

三維生物打印技術是另一種很有前途的技術，它可以將細胞集合轉化為有組織的類有機物。這與3D打印類似，不同之處在于最終結構是活組織。從根本上說，你只是擠出或以其他方式打印出一種“生物墨水”的圖案——也就是說，在光敏水凝膠前驅體中的細胞——然后用光照射固定圖案。但實際上，它比那更復雜。細胞是敏感的，它們有時會強烈地對機械力作出反應，例如純粹的壓力。因此必須小心控制打印機的流速和其他參數(shù)。

水凝膠的正確混合很重要。例如，歐洲科學家最近制作了一個三維生物打印的迷你腦類器官。為了探索一種癌癥細胞是如何侵入大腦的，探究人員給微型大腦植入了一個腫瘤。墨水的混合是至關重要的。它必須足夠濃才能使器官及其腫瘤在固定到位之前形成一個形狀。一旦它被固定，凝膠必須形成足夠大的孔，以使腫瘤細胞與普通的駐留大腦的免疫細胞相通。

利用3D生物打印，光刻和一系列其他技術，研究團隊創(chuàng)造了各種類器官，它們在人體中復制了與之對應的某些功能——吸收營養(yǎng)的腸道、侵襲其他組織的癌癥、收縮的心肌，甚至是吸入香煙的肺。

但是當你將類器官連接在一起時，真正的價值就來了?？的螤柎髮W的邁克爾舒勒小組在一個閉合循環(huán)的單個芯片上建立了一個微生理系統(tǒng)，其中包含三種類型的類器官：肝臟、骨髓和結腸腫瘤。研究人員用它來檢測一種有幾十年歷史的抗癌藥物5-氟尿嘧啶(或5-FU)的代謝。當口服5-氟尿嘧啶時，它的作用是有限的，因為實際到達腫瘤的量是無法預測的。為了解決這一問題，研究人員開發(fā)了一種更穩(wěn)定的分子，使身體代謝成為活性藥物。Tegafur是5-FU的這些前藥之一。

Tegafur本身對患者或癌癥沒有毒性。但是當被肝臟中的酶代謝時，它對抗癌癥變得有效并且在體內(nèi)保持活性比口服5-FU更長。利用肝癌-結腸癌-骨髓系統(tǒng)，研究人員設法重現(xiàn)了肝臟代謝Tegafur的方式。正如預期的那樣，Tegafur本身并沒有損害結腸癌類器官，而在肝臟代謝后，改性藥物對其來說是致命的。它對肝臟類器官和骨髓類器官都有很大的毒性。該實驗是首次展示多器官系統(tǒng)如何重現(xiàn)人類對藥物反應的實驗之一。

將多個類有機物連接在一起是一件棘手的事情。由于這些微生理系統(tǒng)是微型化的，它們的運行參數(shù)與人體器官的運行參數(shù)相差甚遠，人體器官的大小和重量是其數(shù)千倍大。你可能知道小型哺乳動物的心率和代謝率通常比大型哺乳動物快。當我們嘗試在小型人工芯片上重新創(chuàng)建功能性人體系統(tǒng)時，我們當然不想創(chuàng)造出由人類細胞構成、但像老鼠一樣代謝的東西。

因此，正確縮小這些系統(tǒng)至關重要。你必須解決兩個問題。一個是相對于人類對應物的類器官的縮放。這涉及到如何將實際患者劑量的藥物轉化為芯片上測試藥物的濃度。另一個問題是縮放類器官中流體的流速，以便它們重現(xiàn)藥物在人體內(nèi)如何分布和代謝。

縮放通常根據(jù)所討論的器官的相對大小和它們經(jīng)歷的流速進行。但最近，研究人員開發(fā)了一種新的縮放策略，可以提供更好的結果。該策略提出微觀生理系統(tǒng)應該基于其目的和實際達到該目的的方式來設計。例如，如果已知動物的腸道以特定的速率吸收一組藥物，并且其肝臟以一定的速率代謝這些藥物，則應該縮放包括微型腸道和微型肝臟的微生理系統(tǒng)以同樣的速度以進行工作。然后，當系統(tǒng)用于探索新藥的作用時，它可能已經(jīng)得到正確地縮放。

另一個挑戰(zhàn)是衡量多組織系統(tǒng)中發(fā)生的情況。在日常生活中，患者可能會接受一系列的醫(yī)學檢查，從使用聽診器的無創(chuàng)檢查到需要進行手術活檢的侵入性檢查。對于今天的類器官，測試不僅僅是侵入性的;它通常具有破壞性。大多數(shù)分析依賴于用與特定生物分子結合的化學物質染色類器官，而這是一個不可逆過程，意味著系統(tǒng)不能重復使用。

其他分析從系統(tǒng)中除去流體以測量分泌到細胞培養(yǎng)基中的生物分子。雖然這類似于人類患者的血液檢測，但它并不適合小型化的片上器官系統(tǒng)，因為后者通常需要比人體更頻繁的監(jiān)測，并且每次測量都需要相對較大的體液量。想象一下，每天給病人做5到10次血液測試，每次抽取50到100毫升的血液，這是多么不切實際和不舒服。一般人體只有大約5升的血液，你可能在失去2升后死亡。

用于測量類器官性能的更合理的方法是構建小型化的傳感單元，它們是連接類有機體的同一微流體電路的一部分。傳感器可以集成到微生物系統(tǒng)本身中。這樣，對最小量的液體進行采樣，并且可以從現(xiàn)在可重復使用的系統(tǒng)中采集多個樣本。

為此，研究人員建立了一個可重復使用的電化學傳感系統(tǒng)，通過電阻的變化來記錄目標分子的存在。這種微流體芯片中的電極可以涂有一系列化學物質，包括設計用于僅與你想要測量的分子結合的抗體。當這些目標分子與電極結合時，電極的電阻會以顯示化學物質濃度的方式增加。

這個系統(tǒng)的獨特之處在于，在實驗仍在運行時，同一電極可以重復用于不同的目標。自動微流體通道和氣動閥門網(wǎng)絡提供從電極上移除舊涂層所需的混合物并涂覆新涂層。

我們將如何從今天的研究級多器官芯片轉變?yōu)榭捎糜跍y試藥物有效性和檢測潛在副作用的芯片級復制品?一個挑戰(zhàn)是芯片的類器官必須由患者自己的細胞制成。對于包含癌癥類器官的芯片，這意味著對腫瘤進行活組織檢查，這通常是在診斷過程中經(jīng)常進行的。但對于其他類型的類器官，如肝臟或肺，它意味著將一種細胞轉變?yōu)榱硪环N細胞。

身體有辦法做到這一點。干細胞是有可能成為任何類型的細胞神經(jīng)元，骨骼、肝臟、皮膚，任何東西的細胞。當研究人員在20世紀80年代和90年代開始研究它們時，干細胞難以獲得，需要對胚胎進行處理。然而，十多年前，Shinya Yamanaka和他在京都大學實驗室的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種更容易的方法。 (他也因此獲得了諾貝爾獎。)通過操縱一組四個基因，Yamanaka將一個普通的成人皮膚細胞變成了干細胞。這些被重新利用的細胞，稱為誘導多能干細胞，可以進行處理，以制作你想要的任何類型的器官。對于未來的診斷器官芯片而言，最重要的是由這些細胞產(chǎn)生的類器官是提供原始細胞的基因拷貝。目前，這個過程非常耗時，患者可能沒有幾周的時間，但情況正在改善。

類器官制造方法也必須改進。 沒有一種方法可能適合所有需求：3D生物打印可以產(chǎn)生復雜的結構，但與光刻相比，它通常是低通量技術。 其他技術，如分子自組裝 - 聚合物和其他分子的化學性質導致它們在沒有外界引導的情況下形成納米級或微米級結構 - 可能需要發(fā)揮作用。 通常情況下，可能需要多種技術的組合。

盡管我們現(xiàn)在所能做的和我們想要的之間存在著巨大的鴻溝，但個性化的微生理系統(tǒng)值得付出努力。 我們都是生物學上的個體。適合你的止痛藥可能不適用于你最親近的家庭成員，這反過來可能意味著過量服用的危險。盡管人類生理極其復雜，但準確理解我們的獨特性的能力，可能會造成一切不同。