深度學(xué)習(xí) - 麻省理工科技評(píng)論評(píng)選的14大醫(yī)療領(lǐng)域突破科技（上）

　　4.產(chǎn)前DNA 測(cè)序（2013）

　　產(chǎn)前DNA檢測(cè)已經(jīng)發(fā)展到無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)（NIPT）階段

　　目前已經(jīng)可以通過母體外周血提取胎兒游離 DNA（cffDNA），進(jìn)行篩查疾病

　　成熟期：已成熟

　　突破點(diǎn)：通過一小管母親血液中的胎兒DNA對(duì)基因測(cè)序

　　重要性：在胎兒出生前進(jìn)行基因檢測(cè)，排除多種基因缺陷病

　　該領(lǐng)域主要參與者：Illumina、Verinata、Sequenom、Natera、Ariosa、LifeCodexx、盧煜明

　　提到產(chǎn)前DNA測(cè)序就不能不說Illumina和Verinata。2013年1月7號(hào)，Illumina——這家世界上最廣泛使用的DNA測(cè)序儀的生產(chǎn)商以3.5億美元收購(gòu)了Verinata公司。而Verinata不過是一家?guī)缀踹€沒有收入的創(chuàng)業(yè)公司。吸引Illumina的是Verinata的先進(jìn)技術(shù)：對(duì)未出生胎兒進(jìn)行DNA測(cè)序。這項(xiàng)技術(shù)可以通過一小管母親血液中的胎兒DNA而檢測(cè)唐氏綜合癥。在以前，唐氏綜合癥檢測(cè)意味著要從胎盤或羊水中獲取胎兒的細(xì)胞，這些方式都具有一定的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

　　利用母親的血液可以獲取胎兒基因組信息，一些患者為了了解自己的遺傳性疾病或諸如癌癥等疾病而接受基因組測(cè)序，但是將來人類無需等到發(fā)病了才去做測(cè)序，在出生時(shí)就知道相關(guān)的信息。根據(jù)中國(guó)香港科學(xué)家盧煜明的研究，母親血液中游離的DNA中有15%是來自于胎兒。

　　通過快速的DNA測(cè)序技術(shù)，這些片段可以轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅康男畔?，不過后來，Verinata的創(chuàng)始人、斯坦福大學(xué)生物物理學(xué)家Stephen Quake很快發(fā)現(xiàn)，利用母親血液中的胎兒DNA除了可以篩查染色體異常外，還可以對(duì)胎兒進(jìn)行全基因組測(cè)序，這樣就可以在胎兒出生前排除患有囊性纖維化（cystic fibrosis）、β-地中海貧血癥以及自閉癥等風(fēng)險(xiǎn)。而且這項(xiàng)基因檢測(cè)成本一直在下降。

　　目前，已經(jīng)發(fā)展到無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)（NIPT）階段，這項(xiàng)技術(shù)是通過母體外周血提取胎兒游離 DNA（cffDNA），進(jìn)行篩查如唐氏綜合征，Rh血型，性染色體異常，以及胎兒性別，是測(cè)序中競(jìng)爭(zhēng)最為激烈的領(lǐng)域。無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)在全球，尤其是在低收入和中等收入國(guó)家逐漸普及。不過產(chǎn)前檢測(cè)讓醫(yī)生面臨的法律與道德義務(wù)變得更加復(fù)雜，近日衛(wèi)計(jì)委發(fā)布了通知，無創(chuàng)產(chǎn)前篩查和診斷試點(diǎn)正式取消，篩查機(jī)構(gòu)必須獲得新的職業(yè)許可證書。成人可以決定是否對(duì)自己的基因組進(jìn)行測(cè)序，而未出生的胎兒是不能對(duì)此表示意見的。這些信息可能會(huì)影響人的一生。甚至有人提出提供檢測(cè)的服務(wù)商，應(yīng)該將其報(bào)告限制在20種左右最常見的嚴(yán)重疾病中。

　　5.深度學(xué)習(xí)（2013）

　　深度學(xué)習(xí)技術(shù)推動(dòng)人工智能向前發(fā)展的核心力量

　　為醫(yī)生提供可供選擇的循證治療方案，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)幫助醫(yī)生做出更好的決策

　　成熟期：正在使用

　　突破點(diǎn)：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)深度學(xué)習(xí)算法，使神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的能力大大提高

　　重要性：試圖模擬大腦的工作方式，提高醫(yī)療效率，尤其在腫瘤治療領(lǐng)域力圖實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療

　　該領(lǐng)域主要參與者：谷歌、谷歌、蘋果、IBM、微軟、Facebook、百度等

　　深度學(xué)習(xí)是和人工智能的發(fā)展深度結(jié)合在一起的。其實(shí)，深度學(xué)習(xí)并不是新生事物，它是傳統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Neural Network）的發(fā)展。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究領(lǐng)域的領(lǐng)軍者Hinton在2006年提出了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)深度學(xué)習(xí)算法，使神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的能力大大提高，向支持向量機(jī)發(fā)出挑戰(zhàn)。Hinton和他的學(xué)生Salakhutdinov在頂尖學(xué)術(shù)刊物《Scince》上發(fā)表了一篇文章，開啟了深度學(xué)習(xí)的篇章。

　　深度學(xué)習(xí)的核心就是算法，算法模型也經(jīng)歷了一個(gè)快速迭代的周期，Deep Belief Network、Sparse Coding、Recursive Neural Network， Convolutional Neural Network等各種新的算法模型被不斷提出，而其中卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional Neural Network，CNN）更是成為圖像識(shí)別最炙手可熱的算法模型。目前已經(jīng)在語(yǔ)音識(shí)別、圖像識(shí)別等應(yīng)用非常廣泛。

　　在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，以深度學(xué)習(xí)為基礎(chǔ)的人工智能，從學(xué)習(xí)在豐富的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)中識(shí)別復(fù)雜模式的算法，到為個(gè)性化醫(yī)療提供對(duì)現(xiàn)實(shí)世界證據(jù)的分析，再到發(fā)現(xiàn)與 DNA 結(jié)合的蛋白質(zhì)的序列特異性和怎樣用其協(xié)助基因組診斷以及個(gè)性化治療，在醫(yī)學(xué)成像上可提高分辨率、分析的廣度和速度以及診斷上帶來了非常了不起的進(jìn)步，甚至在藥物開發(fā)和更廣泛的治療干預(yù)上顯示出了巨大的潛力。

　　尤其是谷歌，已經(jīng)成了吸引深度學(xué)習(xí)和人工智能人才的磁鐵。2013 年 3 月，谷歌收購(gòu)了一家創(chuàng)業(yè)企業(yè)，它的創(chuàng)始人是多倫多大學(xué)的計(jì)算機(jī)科學(xué)教授杰弗里·辛頓——是贏得默克比賽的團(tuán)隊(duì)成員。辛頓會(huì)同時(shí)兼顧大學(xué)和谷歌的工作，他說計(jì)劃“在這一領(lǐng)域中提出構(gòu)想，然后把它們用在真正的問題上“，這些問題包括圖像識(shí)別、搜索，和自然語(yǔ)言理解。

　　2012年6月，谷歌展示了當(dāng)時(shí)最大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之一，其中擁有超過10億個(gè)連接。由斯坦福大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)教授吳恩達(dá)和谷歌研究員杰夫·迪安帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，給系統(tǒng)展示了一千萬(wàn)張從YouTubu視頻中隨機(jī)選擇的圖片。軟件模型中的一個(gè)模擬神經(jīng)元專門識(shí)別貓的圖像，其他專注于人臉、黃色的花朵，以及其他物體。由于深度學(xué)習(xí)的能力，即使沒人曾經(jīng)定義或標(biāo)記過，系統(tǒng)也識(shí)別了這些獨(dú)立的對(duì)象。IBM的沃森在腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域，能夠在幾秒之內(nèi)篩選數(shù)十年癌癥治療歷史中的150萬(wàn)份患者記錄，包括病歷和患者治療結(jié)果，并為醫(yī)生提供可供選擇的循證治療方案，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)幫助醫(yī)生做出更好的決策。

　　在2011年到2015年的五年時(shí)間，人工智能領(lǐng)域的并購(gòu)資金從2.82億美元增長(zhǎng)到2015年的23.88億美元，而并購(gòu)數(shù)量也從67起增長(zhǎng)到397起。以谷歌、蘋果、IBM、微軟、Facebook為代表的等行業(yè)巨頭正在通過并購(gòu)進(jìn)行產(chǎn)業(yè)布局。

　　6.基因組編輯（2014）

　　CRISPR的工作流程，創(chuàng)新性地利用RNA

　　通過基因編輯攜帶定向突變的靈長(zhǎng)類動(dòng)物的能力，為科學(xué)家研究與遺傳相關(guān)的疾病提供方法

　　成熟期：進(jìn)入到診斷

　　突破點(diǎn)： 利用基因組工具構(gòu)建出兩只攜帶有特定基因突變的猴子

　　重要性：為人類疾病研究提供了新的有價(jià)值的工具

　　該領(lǐng)域主要參與者：云南省靈長(zhǎng)類生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，Jennifer Doudna（加州大學(xué)伯克利分校），張峰（麻省理工學(xué)院），George Church（哈佛大學(xué)）

　　科學(xué)家們認(rèn)為，CRISPR可能是自20世紀(jì)70年代生物技術(shù)時(shí)代開啟以來出現(xiàn)的最重要的基因工程技術(shù)。CRISPR系統(tǒng)具有搜索和替換DNA的雙重功能，可以讓科學(xué)們通過替換堿基，輕松的改變DNA的功能。目前已經(jīng)證實(shí)，利用CRISPR可以治療小鼠的肌肉萎縮、罕見肝臟疾病，使人類細(xì)胞免疫HIV等驚人的功能。在資本市場(chǎng)上，都是千萬(wàn)美元級(jí)別的投資。Emmanuelle Charpentier在歐洲創(chuàng)立了CRISPR Therapeutics。Jennifer Doudna之前與張鋒共同創(chuàng)立了Editas Medicine，離開Editas Medicine后她現(xiàn)在創(chuàng)立了一家小公司Caribou Biosciences。

　　CRISPR/Cas是在大多數(shù)細(xì)菌和古細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的一種天然免疫系統(tǒng)，可用來對(duì)抗入侵的病毒及外源DNA。最先試驗(yàn)的是一對(duì)出生在昆明科靈生物科技有限公司（Kunming Biomedical International）和云南靈長(zhǎng)類動(dòng)物生物醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室里雌性雙胞胎恒河猴明明和玲玲。在體外受精后，科學(xué)家用了新型DNA工程技術(shù)CRISPR在受精卵中編輯修改了3個(gè)基因。標(biāo)志著CRISPR可以在靈長(zhǎng)動(dòng)物體內(nèi)完成靶向遺傳修飾。在過去幾年，CRISPR由加州大學(xué)伯克利分校、哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員研發(fā)出來。這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)開始轉(zhuǎn)變科學(xué)家對(duì)遺傳工程的理解，因?yàn)樗梢宰屗麄兙_并相對(duì)輕松地改變基因組。

　　CRISPR可以精確并相對(duì)容易地，在染色體上的某個(gè)特定部位改變DNA，理論上，這項(xiàng)技術(shù)可以在培養(yǎng)皿中改變?nèi)魏蝿?dòng)物細(xì)胞類型的基因，包括人類細(xì)胞。CRISPR與早期的基因組編輯方法：鋅指核酸酶（ZFN）以及轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（TALEN）系統(tǒng)相似。但是后兩種方法都是利用蛋 白質(zhì)來定位靶序列，這些蛋白質(zhì)通常很難生成且成本高昂。CRISPR利用的是RNA，使得設(shè)計(jì)它們變得較為容易。

　　某個(gè)基因變異的重要性通常并不明確，它很可能會(huì)致病，也可能僅僅和某種疾病間接相關(guān)，CRISPR可以幫助研究人員找到確實(shí)能致病的突變。在究竟誰(shuí)該擁有CRISPR專利問題上，雖然還有爭(zhēng)議，人們普遍認(rèn)為是Charpentier和Doudna推動(dòng)了CRISPR編輯的發(fā)展，張峰則是通過證實(shí)它能夠在真核細(xì)胞中起作用揭示了它的巨大潛力，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的George Church獨(dú)立證實(shí)了張鋒的這一研究發(fā)現(xiàn)。

　　CRISPR未來最有潛力的應(yīng)用是，修復(fù)人類組織中的基因，可以治療諸如血友病、罕見代謝疾病、亨廷頓氏病和精神分裂癥等基因疾病。隨著對(duì)CRISPR系統(tǒng)認(rèn)識(shí)的加深，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)化改造，相信其靶向效率會(huì)進(jìn)一步提高，CRISPR以及其衍生技術(shù)終究會(huì)帶來一場(chǎng)科學(xué)史上的巨大變革。

　　7.大腦成像圖（2014）

　　清晰的大腦成像圖讓神經(jīng)科學(xué)家更完整深入地觀察大腦結(jié)構(gòu)

　　極為精細(xì)的大腦成像圖，第一次在細(xì)胞水平上剖析了人類大腦，為神經(jīng)科學(xué)家提供了解讀其無窮復(fù)雜性的指南

　　成熟期：尚未完全成熟

　　突破點(diǎn)：高分辨率，以20微米的尺度展現(xiàn)了人類大腦的結(jié)構(gòu)

　　重要性：能夠讓神經(jīng)科學(xué)家更完整深入地觀察大腦結(jié)構(gòu)，了解大腦不同區(qū)域之間的相互作用，腦結(jié)構(gòu)及其對(duì)人行為的控制

　　該領(lǐng)域主要參與者：Katrin Amunts（德國(guó)尤利希研究中心），Alan Evans（蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所），Karl Deisseroth（斯坦福大學(xué)）、圣路易斯華盛頓大學(xué)

　　人腦一直是個(gè)神秘地帶，人類也一直試圖了解人腦的全部，“歐洲人腦計(jì)劃”（提出在巨型計(jì)算機(jī)上對(duì)人腦建模）、“美國(guó)腦計(jì)劃”（要從多個(gè)維度獲取大腦活動(dòng)數(shù)據(jù)并對(duì)此建模）這些雄心勃勃的計(jì)劃，都在嘗試創(chuàng)建一個(gè)廣泛的大腦活動(dòng)的圖片。

　　大腦圖譜的早期工作應(yīng)該要?dú)w功于神經(jīng)解剖學(xué)家們，其中最有名的應(yīng)該是布魯?shù)侣↘orbinian Brodmann）在20世紀(jì)初的工作。在此之前，關(guān)于大腦的不同區(qū)域負(fù)責(zé)不同功能的觀點(diǎn)已經(jīng)隨著顱相學(xué)的流行而興起，在布洛卡（Broca）等腦區(qū)的功能而得到強(qiáng)化。然而，布魯?shù)侣P(guān)注于腦區(qū)的細(xì)胞構(gòu)筑，未從3D空間來建立大腦的模型。3D大腦模型的出現(xiàn)，得益于法國(guó)神經(jīng)解剖學(xué)家Jean Talairach，他在于1967年提出一個(gè)3D的大腦模型，與Tounoux 于1988年進(jìn)一步完善此大腦模型。

　　目前最通用的模板，是加拿大蒙特利爾神經(jīng)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）于90年代表所建立的MNI系列模板。在最早的嘗試中，他們掃描了241個(gè)正常志愿者的大腦結(jié)構(gòu)，按照Talairach大腦圖譜的方式，使用標(biāo)志性的大腦結(jié)構(gòu)對(duì)每個(gè)受試者的大腦進(jìn)行標(biāo)定，得到每個(gè)大腦的AC-PC線和大腦的外部輪廓。目前使用更為廣泛的是ICBM152模板，也是由MNI出品，然而MNI305和ICBM152模板中無法清楚地看到每個(gè)大腦的結(jié)構(gòu)。

　　在德國(guó)尤利希研究中心與MNI共同完成的“Bigbrain”項(xiàng)目中，建立了第一個(gè)細(xì)胞級(jí)別的超高分辨率的大腦3D模型：由7404個(gè)組織切片組成的，分辨率達(dá)到20微米，幾乎精確到了分子級(jí)別。這個(gè)花了十年的地圖集，在超級(jí)計(jì)算機(jī)的幫助下將它們數(shù)字化縫合在一起，超清晰3D大腦模型的建立，有望為今后神經(jīng)成像提供一個(gè)更加標(biāo)準(zhǔn)的大腦圖譜，也為今后建立標(biāo)準(zhǔn)3D大腦模型提供了新的途徑。

　　清晰的大腦成像圖得益于技術(shù)的創(chuàng)新，比如德國(guó)尤利希研究中心的Amunts正在開發(fā)一種這樣的技術(shù)，使用偏振光來重建腦組織中的神經(jīng)纖維的三維結(jié)構(gòu)。在斯坦福大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家和生物工程師Karl Deisseroth的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了一種名為Clarity的技術(shù)，允許科學(xué)家直接看到完整腦中神經(jīng)元和電路的結(jié)構(gòu)。今年7月，美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)的一個(gè)研究小組稱，他們繪制出迄今最全面、最精確的人類大腦圖譜，其中97個(gè)人類大腦皮層區(qū)域此前從未描述過，屬于首次公布。
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